Zespół Zellwegera: przyczyny i objawy

Zespół Zellwegera (ang. Zellweger syndrome, ZS) - zwany zespołem mózgowo-wątrobowo-nerkowym, to rzadka choroba metaboliczna będąca skutkiem zaburzeń funkcji peroksysomów. Jakie są przyczyny i objawy zespołu Zellwegera?

Spis treści

1. Zespół Zellwegera: objawy
2. Zespół Zellwegera: przyczyny
3. Inne choroby peroksysomalne
4. Diagnostyka chorób peroksysomalnych

Zespół Zellwegera (ang. Zellweger syndrome, ZS) to choroba metaboliczna - najcięższa odmiana zaburzeń biogenezy peroksysomów, spektrum zespołu Zellwegera (ang. peroxisome biogenesis disorders, Zellweger syndrome spectrum, PBD-ZSS).

Dzieci z zespołem Zellwegera umierają najczęściej przed upływem 1 roku życia.

Charakterystyczne dla tego zespołu są zaburzenia migracji neuronalnej w mózgu, cechy dysmorfii twarzoczaszki, znaczna hipotonia, drgawki noworodkowe i zaburzenia funkcji wątroby.

Częstość występowania zespołu Zellwegera szacuje się na 1/50 000 urodzeń w Ameryce Północnej, a w Japonii 1/500 000 urodzeń. Największą częstość występowania odnotowano w regionie Saguenay-Lac-St-Jean, w prowincji Quebec (około 1/12 000 urodzeń).

Zespół Zellwegera: objawy

Najcięższą postacią zaburzenia biogenezy peroksysomów jest zespół mózgowo-wątrobowo-nerkowy opisany w 1964 r. przez Zellwegera i nazwany jego imieniem.

W 1973 r. Goldfisher, w badaniach morfologicznych wykazał brak peroksysomów w hepatocytach i komórkach kanalików nerkowych u niemowląt z tym zespołem.

Cechy charakterystyczne zespołu Zellwegera to:

• dysmorfia twarzy i czaszki: wysokie czoło, fałd mongolski
• zaburzenia rozwojowe mózgu, zaburzenia mielinizacji nerwów obwodowych, nieprawidłowości w zapisie EEG
• głębokie upośledzenie psychoruchowe
• hepatomegalia czyli powiększenie wątroby
• wrodzone wady serca
• torbielowatość nerek
• spodziectwo
• złogi wapniowe w szpiku kostnym
• u noworodków: wiotkość, drgawki, zaćma, retinopatia, niechęć do ssania, cholestaza
• charakterystyczne "cętkowanie" kości widoczne w rtg, głównie w rzepce (występuje o ok. 50% pacjentów z tym zespołem)
• wysoki poziom żelaza, parametrów wątrobowych (transaminaz), kwasów żółciowych

Zespół Zellwegera: przyczyny

Peroksysomy są to organelle znajdujące się we wszystkich, z wyjątkiem dojrzałych erytrocytów, komórkach człowieka.

Te maleńkie białka, o średnicy 0,1-1,0 mikrometra, zostały odkryte w 1954 roku. Mają one istotne znaczenie dla rozwoju, morfogenezy, różnicowania i funkcjonowania organizmu, zarówno w tak niskich formach życia jak grzyby, jak i u ssaków oraz u człowieka.

Biogeneza peroksysomów u człowieka jest związana z funkcją genów należących do grupy PEX - dotąd zidentyfikowano 13 genów tej grupy, których produkty są konieczne do powstania i budowy tych organelli.

Peroksysomy wykazują wyjątkową morfologiczną i metaboliczną różnorodność oraz rolę fizjologiczną zależnie od organizmu, stopnia rozwoju, rodzaju komórki oraz stanu metabolicznego organizmu.

Błona peroksysomów ma właściwości dynamiczne warunkując tym samym biochemiczną zmienność tych organelli i dopasowanie się do stanu metabolicznego i i fizjologicznego komórki oraz warunków środowiska.

Białka te najliczniej występują w komórkach wątroby i nerek. Wykazano, że w peroksysomach zachodzi ponad 50 reakcji biochemicznych.

Są one sklasyfikowane w zależności od procesów biochemicznych w których uczestniczą, m.in. na białka pełniące funkcje antyoksydantów, biorące udział w metabolizmie lipidów, białek i aminokwasów, puryn, syntezie glicerolu.

Najważniejsze ich funkcje to uczestnictwo w detoksykacji nadtlenku wodoru i metabolizmie kwasów tłuszczowych. Błędy na szlakach przemian prowadzą do chorób manifestujących się ciężkimi objawami klinicznymi.

Ze względu na to, że znaczna część reakcji jest związana właśnie z metabolizmem lipidów, związków niezbędnych w procesie tworzenia i funkcjonowania układu nerwowego, większości chorób związanych z peroksysomami towarzyszą objawy wynikające głównie z uszkodzenia układu nerwowego - centralnego i obwodowego.

Grupa wrodzonych błędów metabolicznych powstałych na drodze nieprawidłowości w strukturze bądź funkcjonowaniu peroksysomów, określana jest jako choroby peroksysomalne.

Podłoże patogenetyczne chorób peroksysomalnych dzieli się na trzy grupy:

• choroby związane z zaburzeniem biogenezy peroksysomów (jak choroba Zellwegera)
• choroby związane z defektem pojedynczego enzymu lub białka
• choroby metaboliczne ze współistniejącym defektem peroksysomalnym

Dotychczas opisano 16 chorób będących skutkiem nieprawidłowej funkcji peroksysomów, 14 z nich wiąże się z uszkodzeniem układu nerwowego.

Inne choroby peroksysomalne

Noworodkowa adrenoleukodystrofia, będąca postacią noworodkowej choroby Refsuma, jest łagodniejszą postacią zespołu Zellwegera charakteryzującą się dłuższym okresem przeżycia.

Chondrodystrofia rizomieliczna, kolejna z chorób należących do grupy zaburzeń biogenezy peroksysomów, charakteryzuje się jedynie dysmorfią twarzy oraz zaburzeniem kostnienia, skróceniem proksymalnych części kończyn i zaćmą.

Do chorób drugiej grupy, będących skutkiem mutacji pojedynczego enzymu lub białka transportującego, należą m.in. adrenoleukodystrofia, klasyczna postać choroby Refsuma, chondro dystrofia rizomieliczna, akatalazemia, hyperoksaluria.

Do chorób trzeciej grupy - chorób metabolicznych z równolegle występującyh defektem peroksysomalnym - należą takie zaburzenia, jak zespół ciągłego genu oraz letalny defekt mitochondrialno-peroksysomalny.

Diagnostyka chorób peroksysomalnych

Do diagnostyki chorób peroksysomalnych wykorzystuje się specyficzne markery biochemiczne.

W ostatnich latach nastąpił szybki rozwój wysokospecjalistycznych technik diagnostycznych oraz zastosowanie nowych metod w badaniach genetycznie uwarunkowanych wad metabolicznych, co stwarza możliwość wykrycia nowych defektów peroksysomalnych oraz szczegółowego poznawania patomechanizmów już znanych, a w przyszłości może ułatwić opracowanie skutecznej metody ich leczenia.