Leki cytotoksyczne (cytostatyki)

Leki cytotoksyczne (leki cytostatyczne, cytostatyki) są lekami wykorzystywanymi w chemioterapii – metodzie systemowego leczenia nowotworów złośliwych. Cytostatyki są skuteczne w niszczeniu komórek nowotworowych, ale niosą ze sobą liczne skutki uboczne. Leki te niszczą bowiem szybko dzielące się komórki budujące tkanki naszego organizmu, takie jak naskórek, nabłonek jelit czy szpik kostny.

Spis treści

1. Cytostatyki: podział
2. Leki cytostatyczne: charakterystyka najczęściej stosowanych
3. Leki cytotoksyczne: działania niepożądane

Leki cytotoksyczne (leki cytostatyczne, cytostatyki) stosuje się w celu uzyskania wyleczenia lub długotrwałej remisji choroby w przypadku nowotworów o wysokiej wrażliwości na chemioterapię - jest to tzw. postępowanie radykalne.

Oprócz tego cytostatyki wykorzystuje się w celu wydłużenia życia i/lub zmniejszenia dolegliwości i objawów w sytuacji, gdy korzyści w następstwie leczenia przewyższają ryzyko pogorszenia stanu ogólnego i jakości życia w związku z niepożądanymi działaniami poszczególnych leków - jest to tzw. postępowanie paliatywne.

• Jak działa chemioterapia?

W celu zmniejszenia wystąpienia ryzyka oporności nowotworu na leczenie, wykorzystuje się schematy wielolekowej chemioterapii z użyciem cytostatyków - najczęściej są to 2-3 leki, zastosowane w odstępach 21-28 dni.

Cytostatyki: podział

Leki cytostatyczne można podzielić ze względu na budowę chemiczną i mechanizm działania oraz fazę cyklu komórkowego, w której wywierają efekt.

Ze względu na budowę chemiczną i mechanizm działania wyróżnia się:

• leki o działaniu alkilującym
• antymetabolity
• antybiotyki przeciwnowotworowe
• pochodne podofilotoksyny
• alkaloidy roślinne
• taksoidy
• pochodne kamptotecyny

Cytostatyki w zależności od fazy cyklu komórkowego, w której wywierają działanie na komórki nowotworowe, można podzielić na dwie grupy - leki zależne od fazy i leki niezależne od fazy.

• Leki zależne od fazy

Leki zależne od fazy wykazują aktywność w określonej fazie cyklu komórkowego. Oznacza to, że zastosowany lek działa tylko na grupę komórek nowotworowych, które w danym momencie znajdują się w określonej fazie cyklu komórkowego.

W związku z tym, że w określonym punkcie czasowym komórki nowotworowe znajdują się zwykle w różnych fazach cyklu, skuteczność zastosowanego pojedynczego leku zależnego od fazy ograniczona jest jedynie do części komórek proliferujących.

Przykładowo leki o działaniu antymetabolicznym wykazują działanie w fazie S cyklu komórkowego, antybiotyki przeciwnowotworowe w fazach S, G2 i M, a alkaloidy roślinne i taksoidy w fazie M. Natomiast pochodne podofilotoksyny i pochodne kamptotecyny działają w fazie G2 cyklu komórkowego.

• Leki niezależne od fazy

Leki niezależne od fazy cyklu komórkowego wykazują liniową zależność dawki i efektu co oznacza, że im większą dawkę cytostatyku użyto, tym większy jest odsetek niszczonych komórek nowotworowych. Do grupy tych cytostatyków zalicza się leki o działaniu alkilującym.

Leki cytostatyczne: charakterystyka najczęściej stosowanych

• LEKI ALKILUJĄCE

Istotą mechanizmu działania tych leków jest tworzenie związków chemicznych z grupami funkcyjnymi cząsteczek istotnych dla prawidłowego funkcjonowania komórki nowotworowej, takich jak DNA, RNA, enzymy oraz hormony o białkowej strukturze.

Odbywa się to poprzez alkilację, która upośledza podstawowe procesy życiowe komórki nowotworowej - w głównej mierze aktywność biologiczną DNA.

Leki te mimo działania niezależnego od fazy cyklu komórkowego, wykazują najsilniejszą aktywność w okresie, kiedy komórka wkracza w fazę S i syntetyzuje duże ilości DNA, RNA i białek. Ich działanie cytostatyczne ujawnia się najsilniej wobec komórek szybko dzielących się.

Leki te wykorzystywane są zarówno w monoterapii jak i politerapii takich nowotworów jak białaczki, nowotwory układu chłonnego oraz nowotwory narządowe (m.in. rak piersi, rak płuc, rak jądra, rak jajnika).

• ANTYMETABOLITY

Są to leki zależne od fazy cyklu komórkowego, które aktywne są przede wszystkim w fazie S. Swoją budową chemiczną przypominają związki chemiczne, które komórki nowotworowe wykorzystują do prawidłowego funkcjonowania.

Ze względu na to, że komórka nowotworowa nie potrafi "odróżnić" antymetabolitów od substancji, które są jej niezbędne, wykorzystuje je w swoim cyklu życiowym. Skutkiem tego jest powstanie nieprawidłowych struktur z następczym zablokowaniem podziałów komórki nowotworowej.

Antymetabolity dają najlepsze efekty w leczeniu guzów szybko rosnących. Przykładowo metotreksat stosuje się w leczeniu m.in. białaczek, chłoniaków, raka piersi, mięsaków, ciążowej choroby trofoblastycznej, a fluorouracyl - w terapii raka piersi i nowotworów wielu narządów przewodu pokarmowego.

• ANTYBIOTYKI PRZECIWNOWOTWOROWE

Działanie leków z tej grupy jest zależne od fazy cyklu komórkowego i opiera się na niszczeniu struktury DNA, generowaniu wolnych rodników oraz bezpośredniego uszkodzenia błony komórki nowotworowej.

W chemioterapii wykorzystuje się antracykliny I i II generacji oraz aktynomycyny. Przykładem antracykliny I generacji jest daunorubicyna, którą stosuje się w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej i ostrej białaczki szpikowej.

Antracykliny II generacji (aklarubicyna, epirubicyna, idarubicyna, mitoksantron) wykorzystuje się w terapii ostrej białaczki szpikowej i limfoblastycznej. Dodatkowo mitoksantron używany jest w leczeniu raka piersi i raka prostaty.

• POCHODNE PODOFILOTOKSYNOWE

Do tej grupy leków zalicza się etopozyd i tenipozyd. Ich działanie opiera się na hamowaniu topoizomerazy II, skutkiem czego jest przerwanie procesu replikacji materiału genetycznego komórki nowotworowej i jej następcza śmierć.

Etopozyd stosowany jest głównie w leczeniu ostrej białaczki szpikowej, chłoniaków nieziarniczych, drobnokomórkowego i nie drobnokomórkowego raka płuc, raka jądra, ziarnicy złośliwej czy mięsaka Ewinga.

Tenipozyd jest podawany w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci i w drobnokomórkowym raku płuca.

• ALKALOIDY ROŚLINNE, TAKSOIDY I POCHODNE KAMPTOTECYNY

Leki te stanowią trucizny wrzeciona podziałowego (tzw. mitotoksyny). Zaburzają one podział jądra komórkowego, poprzedzający podział całej komórki, czego skutkiem jest śmierć komórki nowotworowej.

Przykładem alkaloidów roślinnych jest winblastyna stosowana w leczeniu wielu nowotworów hematologicznych, raka jądra, raka piersi, rak pęcherza moczowego, płuca i innych, oraz winkrystyna o podobnym spektrum działania.

Paklitaksel i docetaksel należą do grupy taksoidów. Stosuje się je w leczeniu zaawansowanego raka piersi z przerzutami oraz raku jajnika. Do ostatniej grupy pochodnych kamptotecyny zalicza się m.in. irinotekan i topotekan. Wykorzystywane są głównie w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy, raka żołądka, ale również raka jajnika i drobnokomórkowego raka płuc.

Leki cytotoksyczne: działania niepożądane

Stosowanie chemioterapii wiąże się z występowaniem wielu działań niepożądanych, które spowodowane są uszkodzeniem narządów i układów z najwyższą zawartością komórek podlegających podziałom komórkowym (błony śluzowe układu pokarmowego i układu oddechowego, szpik kostny, gonady, skóra i włosy), ale również uszkodzeniem tkanek i narządów chorego, które eliminują te leki.

Do typowych działań niepożądanych leków cytotoksycznych zalicza się uszkodzenie szpiku, które doprowadza do leukopenii objawiającej się upośledzeniem odporności i zwiększonym ryzykiem zakażeń, małopłytkowości przejawiającej się krwawieniami, oraz niedokrwistości.

Oprócz tego chemioterapia spowodować może uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, co manifestuje się zaburzeniami wchłaniania i biegunką, uszkodzenie wątroby prowadzące do jej zwłóknienia i marskości wątroby oraz uszkodzenie mieszków włosowych objawiające się wypadaniem włosów.

Użycie leków cytostatycznych w perspektywie lat zwiększa ryzyko zachorowania na wtórne nowotwory.

Nie należy zapominać o takich skutkach ubocznych leczenia nowotworów jak uszkodzenie nerek, gonad, upośledzone gojenie się ran czy też upośledzenie wzrostu u dzieci.

Po zastosowaniu leków cytostatycznych, szczególnie w przypadku ostrych białaczek i niektórych chłoniaków, może wystąpić tzw. zespół lizy nowotworu. Wynika on z nagłego rozpadu dużej liczby komórek nowotworowych i charakteryzuje się takimi zaburzeniami jak hiperkaliemia, hiperfosfatemia, hipokalcemia, hiperurykemia oraz niewydolność nerek.

Istnieje również podział działań niepożądanych ze względu na czas ich wystąpienia od cyklu chemioterapii:

• ostre (natychmiastowe)- nudności- wymioty- odczyny alergiczne
• wczesne (4-6 tygodni)- supresja szpiku kostnego- zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego- wypadanie włosów
• opóźnione (kilka-kilkanaście tygodni)- zwłóknienie płuc- uszkodzenie nerek- kardiomiopatia- neuropatie
• późne (odległe, miesiące-lata)- uszkodzenie gonad- wtórne występowanie nowotworów