Mikrobiota a odporność

Wpływ "dobrych" bakterii w układzie pokarmowym na odporność - wywiad z prof. dr hab. n. med. Wojciechem Cichym z Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Prawdą jest, że nasz układ odpornościowy wywodzi się z jelit. Prośba o wyjaśnienie tej kwestii dlaczego, to właśnie jelita odgrywają tak kluczową rolę w budowaniu odporności?

AŻ 60-70% układu immunologicznego mieści się w jelitach. Owszem, układ odpornościowy rozmieszczony jest w wielu narządach w całym ciele człowieka. Są to: szpik kostny, śledziona, grasica, układ pokarmowy, węzły chłonne, migdałki. Jednak większość komórek odpornościowych zlokalizowana jest w obrębie tkanki immunologicznej przewodu pokarmowego i określana jest akronimem: GALT. Relacje GALT z bakteriami zasiedlającymi jelita są obustronne: z jednej strony GALT kontroluje bakterie i nadzoruje, czy nie dochodzi do przerostu drobnoustrojów chorobotwórczych, z drugiej strony – bez bakterii komensalnych nie jest w stanie dokonać właściwej oceny skali zapotrzebowania na produkowane przeciwciała (reakcja „cross-talk”).

Jak wiadomo nasza odporność kształtuje się już w życiu płodowym. Jakie główne czynniki wpływają na kolonizacje „dobrych” bakterii w układzie pokarmowym? 

Rzeczywiście, w świetle najnowszych danych uważa się, że kolonizacja rozpoczyna się już w życiu płodowym, choć do niedawna uważano, że człowiek w łonie matki jest sterylny (paradygmat: „sterile womb”). W transporcie bakterii (a właściwie metabolomu bakteryjnego) od matki do jamy macicy uczestniczy prawdopodobnie płyn owodniowy. Co więcej, mikrobiota (metabolom) już w trakcie ciąży ma wpływ na powstający i rozwijający się układ odpornościowy. Potwierdzają to badania na gryzoniach: u myszy, które w okresie prenatalnym miały kontakt z antybiotykami, zauważono mniejszą liczbę neutrofili (leukocytów, które wychwytują i niszczą obce antygeny) we krwi i ich prekursorów w szpiku kostnym.

Na kolonizację jelit przez bakterie w okresie poporodowym wpływ mają:

• wiek ciążowy,
• ekspozycja na antybiotyki i inne leki,
• rodzaj porodu (naturalny vs. przez cesarskie cięcie),
• sposób karmienia (piersią vs.  mlekiem modyfikowanym),
• genetyka (w mniejszym stopniu niż pozostałe czynniki).

Zaraz po narodzinach właśnie te czynniki zewnętrzne – poprzez przewód pokarmowy – kształtują odporność wrodzoną dziecka i tym samym zdolność do utrzymania i zachowania zdrowia. Tak więc – w pewnym zakresie - rozwój odporności zależy od bakterii w przewodzie pokarmowym: im bardziej ich skład ilościowy i jakościowy jest korzystny (eubiotyczny), tym lepiej dla odpowiedzi immunologicznej. Jako obowiązujące przyjmuje się założenie, że niekorzystne w tym zakresie okoliczności na wczesnym etapie rozwoju dziecka mogą przyczynić się do wystąpienia alergii i astmy. 

Dlaczego krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są tak ważne i mają udział w kształtowaniu odporności wrodzonej?

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) to metabolity bakterii  (jedna ze składowych metabolomu), które nie tylko wpływają na proces wytwarzania się komórek w szpiku (mielopoezę), ale także indukują sekrecję białek przeciwbakteryjnych, syntezę śluzu i formowanie się bariery jelitowej. Są źródłem energii dla kolonocytów, czyli komórek nabłonka jelita grubego. Stymulują hematopoezę (krwiotworzenie) komórek dendrytycznych (DC), wyspecjalizowanych w walce przeciw infekcjom i nowotworom, a także prekursorów makrofagów. Spełniają też wiele innych funkcji. Szczególne właściwości ma kwas masłowy, który zwiększa funkcjonalne możliwości komórek T regulatorowych (Treg). Są to limfocyty, które tłumią zbyt nasiloną odpowiedź układu odpornościowego, a więc odgrywają zasadniczą rolę w remisji chorób autoimmunizacyjnych i alergicznych.

Jaką rolę odgrywa kwas retinowy w budowaniu odporności nabytej?

Odporność nabyta to ten typ odporności, który przez całe życie spotyka się z antygenami, aby następnie wypracować odpowiednie przeciwciała. W ten sposób przy następnym kontakcie z danymi mikrobami nasz organizm szybko je rozpozna i zwalczy. System ten wspiera na wiele sposobów właśnie m.in. kwas retinowy (RA), którego produkcja jest częściowo zależna od mikrobioty. Jest on pomocny w utrzymaniu równowagi w układzie odpornościowym: pomiędzy reakcjami o charakterze prozapalnym i przeciwzapalnym. Sprawdzono, że u myszy z niedoborem kwasu retinowego redukcji ulega np. grupa bakterii SFB (ang. segmented filamentous bacteria). Są to mikroorganizmy, które występują głównie w jelicie krętym oraz ślepym. To od nich zależy powstawanie limfocytów prozapalnych Th17, które są niezbędne w zwalczaniu bakterii i grzybów patogennych. Kwas retinowy pośrednio uczestnicy także w ekspansji komórek Treg i obronnych immunoglobin typu A (IgA).

Jaka jest funkcja bariery jelitowej i w jaki sposób możemy ja uszczelnić? 

Bariera jelitowa to struktura zbudowana tylko z jednej warstwy komórek nabłonka jelitowego, pokrytej ochronną warstwą śluzu wraz z bytującą w nim mikrobiotą, a także ze znajdujących się pod nabłonkiem komórek układu krwionośnego, chłonnego, immunologicznego i nerwowego. Istotnym elementem bariery jelitowej są połączenia ścisłe, dzięki którym komórki nabłonka ciasno do siebie przylegają. To one decydują o selektywności transportu substancji trafiających z przewodu pokarmowego do krwiobiegu i to dzięki nim większe antygeny oraz metabolity bakteryjne nie przekraczają bariery jelita. Dla zachowania prawidłowej funkcji bariery jelitowej szczególnie ważne są mikroorganizmy, bo to one decydują w znacznej mierze o stanie śluzu czy nabłonka. Bakterie jelitowe wpływają również na prawidłowe działanie układu limfatycznego przewodu pokarmowego, czyli GALT.

Czym jest  dysbioza jelit? Jakie są jej przyczyny i czy dysbioza wpływa na układ immunologiczny?

Dysbioza oznacza nierównowagę mikrobiologiczną w jelitach. W stanie tym bakterii chorobotwórczych lub niekorzystnych pod względem metabolicznym jest więcej niż pożytecznych. Do dysbiozy przyczyniają się: nieprawidłowe odżywianie, stres, przewlekłe przyjmowanie leków – najczęściej antybiotyków, inhibitorów pompy protonowej i niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Skład mikrobioty kształtuje rodzaj odpowiedzi immunologicznej. W wielu chorobach (m.in. w cukrzycy typu 2, celiakii, zespole metabolicznym, reumatoidalnym zapaleniu stawów, AZS czy łuszczycy) obserwuje się dysbiozę. Wzrasta wtedy, w wymienionych powyżej chorobach, stężenie markerów zapalnych, a spada poziom cytokin przeciwzapalnych.

Mikrobiota jelitowa wpływa zarówno na równowagę cytokinową (Th1/Th2/Th17), jak i modulację odporności nieswoistej,  poprzez wpływ na syntezę sekrecyjnej IgA czy defensyn (naturalnych białek antybakteryjnych). Limfocyty Th1 zaangażowane są w komórkową odpowiedź immunologiczną (pobudzenie tych limfocytów to wystąpienie chorób zapalnych), limfocyty Th2 biorą udział w odpowiedzi typu humoralnego (nadmierna odpowiedź Th2 to zwiększona liczba reakcji alergicznych), a Th17 odgrywają rolę w obronie przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej oraz mogą mieć znaczenie w patogenezie chorób autoimmunizacyjnych.

Rolą prozdrowotnej mikrobioty – w tym probiotyków – jest takie działanie, aby równowaga cytokinowa Th1/Th2/Th17, a przez to tolerancja immunologiczna została zachowana. Drobnoustroje jelitowe odgrywają więc rolę głównych „trenerów” układu immunologicznego.

Czy dysbioza może doprowadzić do stanu zapalnego i co wówczas dzieje się w organizmie?

W wyniku dysbiozy dochodzi do naruszenia struktury bariery jelitowej. Dochodzi do przedostawania się antygenów do krwiobiegu, w tym endotoksyn (kompleksów lipopolisacharydowych; LPS), pochodzących głównie ze ścian komórkowych bakterii Gram-ujemnych. Translokacja endotoksyn wywołuje endotoksemię, syntezę cytokin prozapalnych i aktywację NF-κB, co nasila transkrypcję licznych genów do produkcji czynników odpowiedzi zapalnej. Jednym z elementów wrodzonej reakcji immunologicznej jest aktywacja receptorów wrażliwych na różne formy patogenów, w tym na LPS. 

Czy pacjenci z dysbiozą jelitową są bardziej narażeni na zarażenie koronawirusem?

Pierwsze wnioski wskazują na to, że tak. W najnowszej pracy Kaijin Xu (2020) można przeczytać, że niektórzy pacjenci z COVID-19 mieli dysbiozę, co uwidaczniało się w spadku bakterii komensalnych z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium. W celu przywrócenia eubiozy (równowagi mikrobiologicznej) zalecano u pacjentów wsparcie żywieniowe oraz stosowanie prebiotyków lub probiotyków. Miało to na celu zmniejszenie ryzyka wtórnego zakażenia z powodu translokacji bakteryjnej. Są to jednak jedynie obserwacje, na razie brakuje badań w tym temacie.

W jaki sposób probiotyki działają na odporność? Prośba o wyjaśnienie schematu działania.

Ze względu na zdolność mikrobioty do przystosowywania się do zmieniających się warunków mamy możliwość wpływania poprzez nią na nasz ogólny stan zdrowia w ciągu całego życia. Probiotyki pomagają w odbudowie mikrobioty i przywróceniu homeostazy mikrobiologicznej (jest to działanie rebiotyczne; w efekcie zmiana dysbiozy na eubiozę).

Probiotyki mogą oddziaływać na barierę jelitową poprzez trzy jej elementy: samą mikrobiotę jelitową, nabłonek jelitowy i GALT, czyli tkankę limfatyczną układu pokarmowego. W obrębie mikrobioty szczepy probiotyczne mogą zapobiegać przyleganiu bakterii chorobotwórczych do nabłonka jelit na zasadzie konkurencji, jak również – współzawodnicząc z nimi o składniki odżywcze – hamować ich rozrastanie. Poza tym produkują białka przeciwdrobnoustrojowe niszczące patogeny. Bakterie probiotyczne stymulują również rozwój bakterii komesalnych i ich aktywność metaboliczną. W obrębie nabłonka dzięki probiotykom zwiększa się ilość ochronnego śluzu, wzmacniają się złącza ścisłe między komórkami, które gwarantują integralność bariery jelitowej. Dochodzi też do produkcji związków cytoochronnych. Punkty uchwytu probiotyków w GALT dotyczą zaś immunomodulacji, stymulacji odpowiedzi przeciwzapalnej i inhibicji syntezy mediatorów zapalnych.

Jakie probiotyki mogą wzmocnić barierę jelitową i tym samym odporność?

Wspomaganie właściwego funkcjonowania układu immunologicznego może być osiągnięte głównie przy pomocy odpowiednio dobranych, wysokiej jakości preparatów wieloszczepowych, czyli tzw. poliprobiotyków.  Jednym z najbardziej polecanych jest Sanprobi Barrier. Zawiera on kompozycję 9 szczepów bakteryjnych: Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W51, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus brevis W63, Lactobacillus casei W56, Lactobacillus salivarius W24, Lactococcus lactis W19, Lactococcus lactis W58.

Bakterie probiotyczne zawarte w Sanprobi Barrier działają korzystnie na odporność poprzez: wyciszanie odpowiedzi immunologicznej wywołanej przez mastocyty (komórki tuczne); zwiększanie wydzielania przeciwzapalnej interleukiny 10 (IL-10), która hamuje cytokiny prozapalne, a także  zmniejszenie obciążenia endotoksynami (LPS), co zapobiega pojawieniu się stanu zapalnego w organizmie.

Podsumowując mogę powiedzieć, że współczesny tryb życia, dieta czy stosowane leki – nie sprzyjają prawidłowej czynności układu immunologicznego u ludzi. Dlatego w szczególny sposób należy zatroszczyć się o indywidualny „generator odporności”, jakim jest mikrobiota jelitowa w stanie eubiozy, z udowodnionym działaniem poprzez metabolom bakteryjny na  oba bieguny tzw. osi jelitowo-mózgowej. Udowodnioną rolę we wspieraniu odporności wykazują niektóre poliprobiotyki, w tym zwłaszcza Sanprobi Barrier.