Interleukina-6 - badanie, znaczenie i normy
Interleukina-6 jest jedną z najważniejszych cząsteczek sygnałowych wytwarzanych przez komórki układu odpornościowego. Choć interleukina-6 wywiera wielokierunkowy wpływ, jej głównym zadanie jest koordynowanie procesu zapalnego w organizmie w trakcie, którego jej stężenie rośnie nawet 100-krotnie.
Spis treści
- Interleukina-6 - rola w organizmie
- Interleukina-6 - mechanizm aktywacji
- Interleukina-6 - metabolizm żelaza
- Interleukina-6 - choroby z autoagresji
- Interleukina-6 - otyłość i inne choroby metaboliczne
- Interleukina-6 - zaburzenia psychiczne
- Interleukina-6 - oznaczenie w laboratorium
- Interleukina-6 - oznaczenie w laboratorium
- Interleukina-6 - terapie celowane
Interleukina-6 (w skrócie IL-6) jest cząsteczką sygnałową należącą do grupy cytokin. IL-6 jest produkowana i wydzielana głównie przez komórki układu odpornościowego jak:
Oprócz tego komórki nie należące do układu odpornościowego jak:
- fibroblasty
- keratynocyty
- chondrocyty
- osteoblasty
- śródbłonek
Również niektóre komórki nowotworowe mogą produkować IL-6.
Interleukina-6 - rola w organizmie
IL-6 została po raz pierwszy zidentyfikowana jako czynnik różnicowania limfocytów B. Późniejsze badania wykazały, że IL-6 ma bardziej wielokierunkowe i ogólnoustrojowe działanie jak:
- inicjowanie i rozwój odpowiedzi zapalnej
- indukowanie syntezy białek tzw. ostrej fazy
- pobudzanie komórek macierzystych szpiku kostnego, szczególnie z linii granulocytów i makrofagów
- regulacja metabolizmu kości poprzez aktywację osteoklastów
- aktywacja i różnicowanie limfocytów T
- stymulacja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA)
- wywoływanie efektu pirogennego, poprzez podnoszenie temperatury ciała i stymuluję produkcji prostaglandyn
Co ciekawe wykazano, że IL-6 jest cytokiną o dwojakiej aktywności, co oznacza, że z jednej strony może wykazywać działanie przeciwzapalne poprzez aktywację tzw. klasycznej ścieżki sygnałowej, uczestniczy wtedy w proliferacji komórek nabłonka jelitowego i hamuje ich programowaną śmierć (apoptozę). Z drugiej strony wywołuje działanie prozapalne poprzez aktywację tzw. ścieżki transsygnalizacji, aktywuje wtedy układ odpornościowy.
W warunkach fizjologicznych poziom IL-6 we krwi jest niski. Głównym czynnikiem stymulującym produkcję IL-6 są antygeny bakteryjne (np. LPS) i wirusowe. W momencie zakażenia przez drobnoustroje lub uszkodzenia tkanek spowodowane np. urazem dochodzi do ostrej odpowiedzi odpornościowej, a poziom IL-6 gwałtownie wzrasta.
Interleukina-6 - mechanizm aktywacji
Antygeny drobnoustrojów są rozpoznawane przez komórkowe receptory TLR (ang. Toll-like receptor) znajdujące się m. in. na powierzchni makrofagów. Dodatkowo czynniki nieinfekcyjne jak uszkodzenia tkanek spowodowane oparzeniem mogą indukować rozpad komórek, które również mogą być rozpoznawane przez TLR. Konsekwencją aktywacji TLR który indukuje ekspresję IL-6 w komórce.
Od dawna wątroba uważana jest za główny narząd docelowy dla IL-6. Wątroba szybko reaguje na obecność IL-6, poprzez syntezę białek tzw. ostrej fazy do których należą: białko C-reaktywne (CRP), surowiczy amyloid A (SAA), fibrynogen, hepcydyna, haptoglobina i alfa-1-antytrypsyna. Z tego względu w praktyce klinicznej poziomy białek ostrej fazy we krwi służą do oceny stopnia nasilenia stanu zapalnego.
Następnie IL-6 aktywuje szereg komórek odpornościowych jak limfocyty T oraz limfocyty B, które przekształcają się w komórki plazmatyczne wytwarzające przeciwciała. Kiedy IL-6 dociera do szpiku kostnego, pobudza różnicowanie komórek macierzystych krwi m. in. dojrzewanie megakariocytów, które uwalniają płytki krwi. Wzrost płytek krwi jet charakterystyczny dla stanu zapalnego.
Za pomocą wyżej wspominanych mechanizmów IL-6 inicjuje i reguluje ostrą odpowiedź zapalną i ułatwia jej progresję w fazę przetrwałą. Przedłużanie fazy przetrwałej skutkuje akumulacją w tkankach komórek układu odpornościowego i ich niszczeniu. Stąd produkcja IL-6 musi być ściśle regulowana, gdyż jej nieprawidłowa ilość może skutkować rozwojem chorób o podłożu zapalnym jak nowotwory, czy choroby z autoagresji.
Interleukina-6 - metabolizm żelaza
IL-6 indukuje produkcję hepcydyny, która wpływa na regulację poziomu żelaza poprzez wpływ na mechanizmy transportujące ten pierwiastek. W ten sposób hepcydyna hamuje uwalnianie żelaza z makrofagów i hepatocytów, a także jego zwrotną absorpcję w jelicie.
Mechanizm ten ma swoje biologiczne uzasadnienie, gdyż podczas infekcji niedobór żelaza ogranicza namnażanie drobnoustrojów i jest jednym z mechanizmów obrony przeciwzakaźnej.
Konsekwencją przedłużającego się stanu zapalnego i nadmiaru hepcydyny jest niedokrwistość związana z chorobami przewlekłymi.
Interleukina-6 - choroby z autoagresji
IL-6 ułatwia rozwój nabytej odpowiedzi odpornościowej oraz ukierunkowuje jej przebieg. W trakcie odpowiedzi odpornościowej ważną rolę pełnią różne populacje limfocytów Th (ang. helper), które po aktywacji przez odpowiednie cytokiny mogą różnicować się w określonym kierunku odpowiedzi odpornościowej.
IL-6 indukuje różnicowanie się limfocytów Th w kierunku limfocytów Th17, które przyczyniają się do ochrony przed zakażeniami bakteryjnym lub grzybiczym. Z drugiej strony IL-6 hamuje różnicowanie w kierunku limfocytów Th1, które odgrywają rolę w homeostazie immunologicznej.
Uważa się, że zaburzenie regulacji na korzyść limfocytów Th17 bierze udział w rozwoju chorób z autoagresji, gdyż zaburza ona tolerancję immunologiczną na własne tkanki. Dlatego chociaż IL-6 może mieć właściwości ochronne w wielu chorobach zakaźnych, jej aktywność wydaje się być kluczem do zrozumienia patomechanizmu chorób z autoagresji.
Obserwacje te potwierdzają badania na myszach i ludziach u których zablokowanie produkcji IL-6 zmniejsza podatność na chorobę Castlemana, reumatoidalne zapalenie stawów, czy toczeń rumieniowaty układowy.
Interleukina-6 - otyłość i inne choroby metaboliczne
Obecnie postuluje się, że otyłość jest chorobą której towarzyszy przewlekły stan zapalny o niskim nasileniu. Makrofagi prozapalnej występujące w patologicznej tkance tłuszczowej są jednym z najważniejszych źródeł IL-6 u osób z nadmierna masa ciała.
Pochodząca z tkanki tłuszczowej IL-6 może mieć niekorzystny wpływ na metabolizm organizmu m. in. poprzez nadmierną lipolizę i uwalnianie triglicerydów oraz spadek wrażliwości na insulinę. Wykazano, że stężenie IL-6 we krwi silnie koreluje z otyłością, insulinoopornością i zespołem metabolicznym.
Interleukina-6 - zaburzenia psychiczne
Bardzo często osoby z chorobami z autoagresji lub metabolicznymi cierpią na przewlekłe zmęczenie, zaburzenia snu oraz nadmierną sennością w ciągu dnia.
Jedną z przyczyn może być aktywacja szlaku immunologiczno-zapalnego inicjowanego przez IL-6, która pełni rolę łącznika pomiędzy układem odpornościowym a układem nerwowym. Stąd ma ona zdolność regulacji gospodarki neurohormonalnej.
Co ciekawe stężenie IL-6 w organizmie jest zsynchronizowane z rytmem dobowym, gdzie jej stężanie jest niższe w ciągu dnia a wyższe w nocy. Może to tłumaczyć częściowo występowanie senności przy jej niefizjologicznych stężeniach w ciągu dnia.
Zdolność stanu zapalnego, w szczególności IL-6 na poziom neuroprzekaźników jak serotonina pozwoliła na przypuszczenie, że cytokiny prozapalne mogą mieć związek z zaburzeniami psychicznymi jak depresja, czy schizofrenia. IL-6 może wpływać na szlaki metaboliczne w mózgu poprzez:
- aktywowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), której konsekwencją jest zwiększone wydzielanie hormonu stresu - kortyzolu.
- obniżenie poziomu serotoniny i melatoniny w wyniku przesunięcia tryptofanu do szlaku kinureninowego (tryptofan jest prekursorem do syntezy serotoniny, a następnie melatoniny)
- neurogenezę, czyli proces powstawania nowych komórek nerwowych (szczególnie w obrębie hipokampu)
Wykazano, że u osób cierpiących na depresję dochodzi do wzrostu aktywności komórek układu odpornościowego, a w ich krwi wzrasta stężenie IL-6.
Obserwacje te potwierdzają także badania na szczurach laboratoryjnych, którym podawano podskórnie określone mieszanki cytokin.
U gryzoni wywołało to objawy typowe dla depresji - zmęczenie, bezsenność, brak apetytu. W literaturze naukowej jest to nazywane "zapalną teorią depresji".
Wykazano, że wyższe stężenia IL-6 w dzieciństwie (które może wynikać np. z traumatycznych przeżyć) są związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju depresji i psychoz w wieku dorosłym. Podwyższone stężenie IL-6 obserwuje się także u osób z ciężką postacią schizofrenii oraz choroby dwubiegunowej. Co ciekawe jej poziom znacznie spada po leczeniu i w remisji.
Interleukina-6 - oznaczenie w laboratorium
Badania pokazują, że wzrost stężenia cytokin prozapalnych, w tym IL-6 jest 2–4-krotny wyższy u osób w wieku podeszłym w porównaniu do osób młodych. Zjawisko to nazywane jest "inflammaging", czyli stanem zapalnym towarzyszącym starzeniu się.
Choć molekularne podstawy tego zjawiska nie zostały jeszcze wyjaśnione, uważa się że może ono wynikać m. in. zmiany stężenia hormonów płciowych wraz z wiekiem, gdyż produkcja IL-6 jest od nich zależna.
U osób po menopauzie i andropauzie obserwuje się zwiększone stężenie IL-6 we krwi. Uważa się, że wzrost stężenia IL-6 wraz z wiekiem może być jedną z przyczyn zaburzeń towarzyszących starzeniu się, które przypominają objawy przewlekłego stanu zapalnego jak osteoporoza, niedokrwistość, czy wzrost białka CRP.
Interleukina-6 - oznaczenie w laboratorium
W stanach zapalnych stężenie IL-6 może wzrastać nawet 100-krotnie, dlatego jej stężenie we krwi może być czułym, ale niespecyficznym wskaźnikiem stanu zapalnego. Stężenie IL-6 oznacza się z krwi żylnej pobranej na czczo. Stężenie IL-6 może wzrastać w:
- w chorobach z autoagresji np. reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, nieswoiste choroby zapalne jelit
- nowotworowych np. rak jelita grubego, rak wątroby, chłoniaki
- chorobach neurodegeneracyjnych np. choroba Alzheimera
- chorobach płuc np. astma
- zakażeniach bakteryjnych i wirusowych
- chorobach metabolicznych np. otyłość, cukrzyca typu 2., zespół metaboliczny
- niedokrwistości z chorób przewlekłych
- zaburzeniach psychicznych np. depresja, schizofrenia
- osteoporozie
- zakrzepicy
- reakcjach odrzucania przeszczepu
- powikłaniach położniczych
Ocena steżenia IL-6 we krwi w praktyce klinicznej pozwala na:
- ocenę ciężkości zakażenia
- diagnostykę sepsy, szczególnie u noworodków
- ocenę rokowania w ostrym zapaleniu trzustki i płuc
- wczesną ocenę ryzyka odrzucenia przeszczepu
- monitorowanie stanu pacjenta po operacjach
- monitorowanie zagrożonej ciąży
Interleukina-6 - terapie celowane
Biorąc pod uwagę, że stany zapalne inicjowane przez IL-6 towarzyszą wielu przewlekłym chorobom mogą one stanowić ważny cel terapeutyczny. T
ocilizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem w klasie IgG skierowanym przeciwko receptorowi dla IL-6. Tocilizumab wiążąc się z receptorem blokuje przekazywanie przez niego sygnału za pośrednictwem IL-6.
Badania kliniczne nad tocilizumabem rozpoczęły się pod koniec lat 90. XX wieku, a po raz pierwszy został on oficjalnie zatwierdzony do leczenia choroby Castlemana w Japonii w 2005 roku.
Od tego czasu tocilizumab został przyjęty jako biologiczna terapia pierwszego rzutu w leczeniu umiarkowanej i ciężkiej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów w ponad 100 krajach oraz dla młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów w Japonii, Indiach, Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej.
Obecnie prowadzi się badania kliniczne oceniające skuteczność tocilizumabu w innych chorobach przewlekłych.
Innym przeciwciałem blokującym szlak IL-6 jest sirukumab, który obecnie przechodzi badania kliniczne w leczeniu zaburzeń depresyjnych.
![Stan przedcukrzycowy dotyczy nawet 5 mln Polaków. Ciebie też? Sprawdź to [TEST]](https://cdn.galleries.smcloud.net/t/galleries/gf-TRZ7-kaJ1-ptSh_cukrzyca-pomiar-cukru-320x213.jpg)
![Zmiany na ustach - krostki, grudki, pęcherzyki. 8 najczęstszych przyczyn [ZDJĘCIA]](https://cdn.galleries.smcloud.net/t/galleries/gf-soBw-u4ou-qebe_zmiany-na-ustach-krostki-grudki-pecherzyki-8-najczestszych-przyczyn-zdjecia-320x213.jpg)
