Chromosom Philadelphia a białaczka. Czym jest chromosom Philadelphia?

Chromosom Philadelphia powstaje w wyniku spontanicznej mutacji, która zachodzi w sposób losowy. Odkrycie chromosomu Philadelphia stanowiło pierwszy w historii medycyny dowód na związek genetyki z rozwojem chorób nowotworowych. Czym jest chromosom Philadelphia? Jakim chorobom może towarzyszyć? Jakie skutki niesie za sobą obecność chromosomu Philadelphia?

Spis treści

1. Jak zorganizowany jest materiał genetyczny człowieka? Czym są chromosomy?
2. Co to jest chromosom Philadelphia?
3. Dlaczego powstaje chromosom Philadelphia?
4. Chromosom Philadelphia a procesy nowotworzenia
5. Rola chromosomu Philadelphia w diagnostyce i leczeniu białaczek

Chromosom Philadelphia jest zaburzeniem organizacji materiału genetycznego człowieka, związanym z predyspozycją do rozwoju nowotworów krwi - białaczek. W 1959 roku dwoje amerykańskich naukowców pracujących w Filadelfii zajmowało się badaniem komórek krwi pacjentów chorujących na przewlekłą białaczkę szpikową (CML). Podczas prowadzenia eksperymentów, zauważyli oni obecność nieprawidłowo zbudowanych, skróconych chromosomów. Tę odmienność, typową dla niektórych nowotworów hematologicznych, nazwano później chromosomem Philadelphia.

Jak zorganizowany jest materiał genetyczny człowieka? Czym są chromosomy?

Zanim zajmiemy się dokładnym opisem chromosomu Philadelphia, warto krótko przybliżyć prawidłową organizację materiału genetycznego człowieka.

Każda komórka naszego ciała posiada kod genetyczny - podwójną nić DNA, w którym zapisane są wszystkie informacje niezbędne do prawidłowego rozwoju i aktywności tej komórki. Nietrudno się domyślić, że liczba tych informacji jest ogromna, co czyni nić DNA niewyobrażalnie długą. DNA w takiej formie nie miałoby szans na zmieszczenie się w jądrze komórkowym - musi więc zostać specjalnie ściśnięte i zapakowane. Takie ciasno skręcone "pakiety" DNA nazywamy chromosomami.

Prawidłowo, każda komórka zawiera zestaw 23 par chromosomów, co daje łączną liczbę 46 chromosomów. W każdej z par jeden chromosom zostaje dziedziczony po matce, a drugi - po ojcu. Ostatnią parę chromosomów nazywamy chromosomami płciowymi - są to chromosomy XX u kobiety oraz XY u mężczyzny.

Na każdym chromosomie zapisanych jest całe mnóstwo genów, które, w zależności od potrzeb organizmu, mogą zostać w danym momencie aktywowane lub wyłączone. To, które geny są w stanie aktywowanym, przekłada się na aktualną działalność komórki - czy w danej chwili się namnaża, czy produkuje białka, czy też pozostaje w stanie spoczynku.

DNA człowieka, upakowane w chromosomy, pozostaje w ciągłym użyciu - stale steruje aktywnością komórki. Podczas procesów zachodzących codziennie w jądrze komórkowym, DNA może ulegać zmianom i uszkodzeniom. Takie zmiany w materiale genetycznym nazywamy mutacjami.

Mutacje mogą mieć rozmaite rozmiary i konsekwencje. Niektóre mutacje o minimalnym zasięgu często nie wywierają żadnego wpływu na życie komórki. Duże mutacje, powodujące zmianę struktury całych chromosomów, noszą nazwę aberracji chromosomowych strukturalnych.

Komórka posiada całe mnóstwo systemów obronnych, mających za zadanie stale usuwać powstające mutacje. Niestety, wskutek niektórych czynników (na przykład starzenia się organizmu lub czynników środowiskowych, takich jak promieniowanie jonizujące), systemy naprawy DNA mogą stać się niewydolne. W takiej sytuacji mutacja zostaje utrwalona i może prowadzić do rozwoju choroby o podłożu genetycznym.

Co to jest chromosom Philadelphia?

Chromosom Philadelphia jest przykładem zaburzenia struktury chromosomów. Za jego powstanie odpowiada wzajemna translokacja, czyli taki rodzaj mutacji, w którym dwa chromosomy pękają i wymieniają się między sobą fragmentami swoich ramion.

Chromosom Philadelphia powstaje wówczas, gdy do wymiany dochodzi między chromosomem 9 a 22. Wzajemna translokacja prowadzi do wydłużenia chromosomu 9 i skrócenia chromosomu 22.

W wyniku badania cytogenetycznego, obecność chromosomu Philadelphia w komórkach oznacza się schematycznie t(9;22)(q34;q11) - skrót ten oznacza wymianę konkretnych fragmentów ramion długich (q) pomiędzy chromosomami 9 a 22.

Dlaczego powstaje chromosom Philadelphia?

Choć chromosom Philadelphia jest zaburzeniem genetycznym, nie jest on cechą dziedziczną. Chromosom Philadelphia powstaje w wyniku spontanicznej mutacji, która zachodzi w sposób losowy - nie wiadomo, dlaczego pojawia się u jednych ludzi, a u innych nie.

Jedynym czynnikiem środowiskowym, który posiada udowodniony związek ze zwiększonym ryzykiem powstania chromosomu Philadelphia (a także innych zmian struktury genomu), jest ekspozycja na promieniowanie jonizujące.

Chromosom Philadelphia a procesy nowotworzenia

Skoro wiemy już, jak powstaje chromosom Philadelphia, warto zadać sobie pytanie: jakie są skutki jego obecności w komórce? Niestety, wymiana fragmentów chromosomów, oprócz zmiany ich wyglądu, niesie za sobą dużo poważniejsze konsekwencje.

Należy w tym miejscu zaznaczyć, że przeniesieniu pomiędzy chromosomami ulegają konkretne fragmenty materiału genetycznego. W przypadku chromosomu Philadelphia, przeniesiony zostaje gen BCR z chromosomu 22, w rejon genu ABL, położonego na chromosomie 9. W ten sposób powstaje tak zwany gen fuzyjny, czyli utworzony w wyniku połączenia dwóch genów.

Gen ABL należy do wyjątkowej grupy genów, zwanych protoonkogenami. W normalnych warunkach jego funkcja pozostaje pod stałym nadzorem - gen jest cały czas "pilnowany" po to, by nie uległ nadmiernej aktywacji. Połączenie genów BCR-ABL powoduje utratę tej kontroli. ABL zyskuje wówczas funkcję onkogenu - czyli genu prowadzącego do nowotworzenia.

Nowopowstały gen BCR-ABL prowadzi do ciągłej produkcji białka, które posiada ogromny wpływ na aktywność komórki. Białko to prowadzi do ciągłego, szybkiego namnażania komórek, które wymykają się spod jakiejkolwiek kontroli. Dodatkowo, komórki te przestają naturalnie obumierać i stają się "nieśmiertelne".

Taki opis zachowania komórek kojarzy nam się jednoznacznie z chorobą nowotoworową. I słusznie, bowiem chromosom Philadelphia jest jednym z genetycznie uwarunkowanych mechanizmów rozwoju białaczek.

Powstawanie białaczek związane jest z niekontrolowanym namnażaniem się białych krwinek. Chromosom Philadelphia, obecny w komórkach prekursorowych w szpiku kostnym, powoduje powstawanie ogromnych ilości leukocytów, które następnie przechodzą do krwi i mogą naciekać rozmaite narządy.

Najczęstszym typem białaczki, której towarzyszy chromosom Philadelphia, jest przewlekła białaczka szpikowa (CML) - chromosom Philadelphia wykrywa się u ponad 90% pacjentów z tą chorobą.

Sama obecność chromosomu Philadelphia nie jest jednak jedyną podstawą do zakwalifikowania białaczki jako CML, może on bowiem również występować w innych rodzajach białaczek. Należą do nich między innymi:

• ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)
• (rzadziej) ostra białaczka szpikowa (AML)
• białaczki o typie mieszanym

Rola chromosomu Philadelphia w diagnostyce i leczeniu białaczek

Odkrycie chromosomu Philadelphia otworzyło szereg możliwości w diagnostyce i terapii białaczek. Rozpoznanie i klasyfikacja typu białaczki opiera się obecnie na kilku rodzajach badań:

• morfologii krwi obwodowej z rozmazem
• oraz badaniu komórek szpiku kostnego

Dzięki postępowi w zakresie diagnostyki cytogenetycznej (możliwość oglądania komórek pod mikroskopem o bardzo dużym powiększeniu) oraz molekularnej (bezpośrednia analiza DNA) w przypadku podejrzenia białaczki wykonuje się zarówno badanie na obecność chromosomu Philadelphia, jak i genu fuzyjnego BCR-ABL. Potwierdzenie ich obecności jest podstawą rozpoznania przewlekłej białaczki szpikowej (CML).

Chromosom Philadelphia, jak wspomniano wcześniej, może również występować w innych rodzajach białaczek. Jest on wówczas przydatnym czynnikiem klasyfikującym oraz wpływającym na wybór terapii - konkretny typ białaczki określa się jako:

• Ph(Philadelphia)-dodatni
• lub Ph-ujemny

Jeżeli chromosom Philadelphia jest obecny, chorego zwykle kwalifikuje się do terapii celowanej za pomocą imatynibu i jego pochodnych (patrz niżej).

Oprócz przełomu dotyczącego odkrycia związku mutacji chromosomu z rozwojem nowotworów hematologicznych, badania nad chromosomem Philadelphia i genem BCR-ABL poskutkowały wynalezieniem nowoczesnych, celowanych metod terapii przeciwnowotworowej.

Dzięki odkryciu białka - produktu genu BCR-ABL, które powoduje ciągłe, niekontrolowane namnażanie się komórek, udało się opracować nowe grupy leków. Białko to nazywa się kinazą tyrozynową, a leki hamujące jego aktywność to tzw. inhibitory kinazy tyrozynowej.

Pierwszym wprowadzonym na rynek farmaceutyczny blokerem kinazy tyrozynowej był Imatynib. Użycie tego leku w terapii przewlekłej białaczki szpikowej było momentem przełomowym - lek wykazuje bowiem dużą skuteczność i znacznie poprawia rokowanie pacjentów. Obecnie na rynku dostępnych jest więcej preparatów o analogicznym do Imatynibu mechanizmie działania. Stosuje się je m.in. u tych pacjentów, u których Imatynib nie przyniósł oczekiwanej odpowiedzi.

Badanie cytogenetyczne w kierunku obecności chromosomu Philadelphia jest również przydatne w monitorowaniu przebiegu choroby oraz ocenie reakcji na leczenie. Spadek liczby komórek z chromosomem Philadelphia w szpiku kostnym świadczy bowiem o pozytywnej odpowiedzi na terapię.

O autorze

Krzysztofa Białożyt

Studentka medycyny na Collegium Medicum w Krakowie, powoli wkraczająca w świat ciągłych wyzwań pracy lekarza. Szczególnie zainteresowana ginekologią i położnictwem, pediatrią oraz medycyną stylu życia. Miłośniczka języków obcych, podróży i górskich wędrówek.

Czytaj więcej artykułów tej autorki

Krzysztofa Białożyt