Białko p53 - strażnik genomu

Białko p53 jest nazywane potocznie "strażnikiem genomu" z powodu kluczowej funkcji jaką pełni w ochronie naszego DNA. Konsekwencją nieprawidłowej funkcji białka p53 w komórce spowodowanej np. mutacjami genetycznymi jest powstawanie różnych typów nowotworów. Jakie jeszcze funkcje w komórce pełni białko p53?

Białko p53 nazywane także TP53 jest białkiem znajdującym się w jądrze komórkowym każdej komórki. Białko p53 potocznie jest nazywane "strażnikiem genomu", ponieważ jest niezbędne w procesie regulacji naprawy DNA i podziałów komórkowych. Białko p53 zostało odkryte w 1979 roku przez Arnolda Levine'a, Williama Old'a i David Lane'a. Jednak pierwsze dane świadczące o istnieniu tego białka zasugerowały wyniki eksperymentów prowadzonych na wirusie SV40. Myszy zainfekowane wirusem SV40 miały rozregulowane pewne białko, które dawało początek komórkom nowotworowym. Później białko to zostało ostatecznie zidentyfikowane jako p53 i obecnie jest ono jednym z najlepiej przebadanych białek w onkologii. Białko p53 może występować w komórce w kilku izoformach. W sumie zidentyfikowano około 12 ludzkich izoform białka p53 np. p53α, p53β, p53γ, które różnią się między sobą budową.

Spis treści

1. Białko p53 - jakie pełni funkcje?
2. Białko p53 - mechanizm działania
3. Białko p53 - mutacje genetyczne
4. Białko p53 - a nowotwory
5. Białko p53 - zespół Li-Fraumeni

Białko p53 - jakie pełni funkcje?

Białko p53 jest zbudowane z różnych fragmentów nazywanych domenami. Każda z domen ma ściśle określone funkcje. Centralną część stanowi domena wiążącą DNA, która jest odpowiedzialna za specyficzne względem sekwencji DNA wiązanie białka p53.

Jest to bardzo ważne, gdyż białko p53 pełni funkcje tzw. czynnika transkrypcyjnego, który łączy się bezpośrednio z DNA i kontroluje ekspresję kluczowych dla komórek genów np. związanych z naprawą DNA lub programowaną śmiercią komórki. Inne domeny takie jak TAD1 i TAD2 znajdujące się na N-końcu białka p53 i są odpowiedzialne za zwiększenie lub obniżenie ekspresji genów docelowych.

Natomiast domeny na C-końcu białka p53 mogą wchodzić w interakcję z innymi białkami komórkowymi, które z kolei mogą regulować aktywność samego białka p53. Taka struktura białka p53 pozwala mu na bycie "strażnikiem genomu" i kontrolowanie szeregu procesów molekularnych w komórce takich jak:

• aktywowanie systemów naprawy, gdy w DNA pojawią się trwałe uszkodzenia
• zahamowanie wzrostu komórki poprzez utrzymanie go w punktach kontrolnych faz G1/S podczas których dochodzi do rozpoznawania uszkodzeń. Tak zatrzymana komórka ma więcej czasu aby naprawić DNA i dopiero po naprawie będzie kontynuować cykl komórkowy
• zainicjowanie programowanej śmierci komórki, czyli apoptozy jeśli powstałe uszkodzenia DNA okażą się niemożliwe do naprawy
• utrzymywanie procesów prawidłowego starzenia się komórki np. reagowanie na skracające się telomerów
• utrzymywanie przez całe życie człowieka w prawidłowej kondycji komórek macierzystych

Białko p53 dzięki swoim funkcjom antynowotworowym jest klasyfikowane jako supresor nowotworowy, co oznacza, że reguluje ono podział komórek, powstrzymując komórki rakowe przed wzrostem i podziałami.

Białko p53 - mechanizm działania

W momencie kiedy DNA w komórce zostaje uszkodzone przez czynniki, takie jak toksyczne substancje, czy promienie ultrafioletowe ze światła słonecznego, białko p53 „decyduje”, czy DNA zostanie naprawione lub czy uszkodzenia są na tyle poważne, że cała komórka powinna ulec samozniszczeniu.

Jeśli DNA można naprawić, białko p53 aktywuje systemy naprawy DNA. Natomiast jeśli DNA nie można naprawić, białko p53 zapobiega dalszym podziałom komórki i inicjuje apoptozę.

Białko p53 - mutacje genetyczne

U ludzi białko p53 jest kodowane przez gen TP53 znajdujący się na krótkim ramieniu chromosomu 17. Dziedziczne lub somatyczne (nabywane w ciągu życia) mutacje w genie TP53 mogą powodować utratę kontroli nad podziałami komórkowymi i niemożność wywołania apoptozy. W rezultacie uszkodzenia DNA mogą gromadzić się w komórkach, co może prowadzić do transformacji nowotworowej.

Ponad połowa ludzkich nowotworów, różnego pochodzenia, zawiera mutacje w genie TP53. Z kolei mutacje dziedziczne predysponują ludzi do zespołu nowotworowego nazywanego Li-Fraumeni.

Większość mutacji w genie kodującym białko p53 pojawia się w centralnej części białka stanowiącej domenę wiążącą DNA. Mutacje te zmieniają przede wszystkim pojedyncze aminokwasy w białku p53, które uniemożliwiają wiązanie z DNA.

Sześć najczęściej spotykanych mutacji genu TP53 w nowotworach to R175, G245, R248, R249, R273 i R282. Oprócz zakłócania wiązania DNA, mutacje te mogą nadawać białku p53 nowe funkcje i np. zwiększać inwazyjność guza i jego zdolność do przerzutów.

Białko p53 - a nowotwory

Analiza genetyczna wielu ludzkich nowotworów ujawnia fundamentalną rolę białka p53 w hamowaniu rozwoju nowotworów. Mutacje somatyczne w genie TP53 znaleziono również w innych typach nowotworów, takich jak:

• chłoniaki
• białaczki
• rak jelita grubego
• rak pęcherza
• rak płuc
• rak jajnika
• rak gardła
• rak mózgu
• rak kości
• rak wątroby

W niektórych przypadkach mutacje genu kodującego białko p53 mogą wskazywać na gorsze rokowanie nowotworu. I tak na przykład wykazano, że w przypadku raka piersi z mutacją w genie TP53, guzy mają zwykle gorsze rokowanie. Znaczy to, że są one bardziej agresywne, odporne na leczenie niektórymi lekami przeciwnowotworowymi oraz powodują częstsze nawroty.

Ponadto mutacje somatyczne w genie TP53 stwierdza się w prawie połowie wszystkich nowotworów płuc. Raka płuc można ogólnie podzielić na dwa typy: drobnokomórkowy rak płuc i niedrobnokomórkowy rak płuc, w oparciu o rozmiar komórek. Drobnokomórkowe raki płuc prawie zawsze noszą mutacje genu TP53.

Warto też wiedzieć, że niektóre mikroorganizmy np. wirusy onkogenne mogą wpływać na funkcjonowanie białka p53. Białko E6 kodowane przez wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV), wiąże się i inaktywuje białko p53 prowadząc do powstawania raka szyjki macicy.

Czytaj więcej: Brodawczak może powodować raka. Co to jest wirus brodawczaka ludzkiego?

Białko p53 - zespół Li-Fraumeni

Chociaż mutacje somatyczne w genie TP53 występują w wielu typach nowotworów, zespół Li-Fraumeni wydaje się być jedynym zespołem nowotworowym związanym z dziedzicznymi mutacjami tego genu.

Zespół Li-Fraumeni jest bardzo rzadką chorobą w której odziedziczenie już tylko jednej niefunkcjonalnej kopii genu kodującego białko p53 od swoich rodziców predysponuje do szeregu nowotworów we wczesnej dorosłości (m. in. raka piersi).

Opisano co najmniej 140 różnych mutacji w genie TP53 u osób z zespołem Li-Fraumeni.

Czytaj też:

• Karcenogeneza, czyli nowotworzenie
• Czym jest mutacja nowotworowa?
• Rak i geny. Nowotwory dziedziczne. Sprawdź, czy jesteś w grupie ryzyka

dr n. med. Karolina Karabin