Zespół Lyncha (dziedziczny rak jelita grubego): przyczyny, objawy, leczenie

Zespół Lyncha to inaczej dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (HNPCC - hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Stanowi najczęstszy dziedziczny zespół raka jelita grubego, odpowiadając za 3-5 procent wszystkich przypadków raka jelita grubego. Jakie są przyczyny i objawy tego raka jelita grubego? Jak przebiega leczenie zespołu Lyncha?

Spis treści

1. Zespół Lyncha: przyczyny
2. Zespół Lyncha: cechy kliniczne
3. Zespół Lyncha: rozpoznanie
4. Zespół Lyncha: leczenie i profilaktyka

Zespół Lyncha, dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (HNPCC - hereditary nonpolyposis colorectal cancer) po raz pierwszy został opisany przez dr. Henry’ego Lyncha w 1966 roku. Początkowo rodziny z zespołem Lyncha określano na podstawie występowania u nich jedynie raka jelita grubego. Dzisiaj wiemy, że spektrum występowania nowotworu w takich rodzinach może obejmować także inne choroby nowotworowe. Na tej podstawie wyróżniamy:

• Zespół Lyncha I – rak dotyczy tylko jelita grubego
• Zespół Lyncha II – z rakiem jelita grubego współistnieją nowotwory złośliwe trzonu macicy, jajnika, żołądka, jelita cienkiego, nerek, moczowodu, a rzadziej skóry, dróg żółciowych i guzy centralnego układu nerwowego

Zespół Lyncha: przyczyny

Zespół HNPCC spowodowany jest mutacją dziedziczoną autosomalnie dominująco, co oznacza że jeśli jedno z rodziców ma raka, ryzyko u dziecka wynosi 50 procent. Mutacja zachodzi w genach związanych z naprawą niesparowanych zasad DNA (mismatch repair – MMR). Za 80 procent zidentyfikowanych zmian w MMR odpowiadają mutacje w genach hMLH1 oraz hMSH2, 10 procent to mutacje genu MMR hMSH6, a w nielicznych rodzinach wykryto mutacje genu hPMS2. Białka będące produktem genów MMR są zaangażowane w wykrywanie i naprawianie błędów powstających podczas replikacji DNA. Wadliwe funkcjonowanie genu MMR prowadzi do gromadzenia się błędów w odcinkach DNA, zawierających sekwencje powtarzalne (mikrosatelity). Błędy DNA, które przerywają funkcję genów, zaangażowanych w regulację wzrostu mogą doprowadzić do rozwoju guzów.

Około 85 procent guzów jelita grubego u pacjentów z zespołem Lyncha wykazuje dużego stopnia niestabilność mikrosatelitów (MSI), charakterystyczną wadę funkcji genów MMR.

Analiza immunohistochemiczna (IHC) guzów jelita grubego pod kątem ekspresji różnych białek MMR często wykazuje brak wybarwienia białek odpowiadających zmutowanemu genowi. Jednocześnie tylko w 15 % sporadycznych guzów jelita grubego obserwuje się takie zjawisko. Dlatego proponuje się badanie guzów jelita grubego w kierunku MSI i utraty ekspresji białek MMR jako strategię pozwalającą na wykrycie , który z pacjentów chorych na raka jelita grubego może być zagrożony zespołem Lyncha i wymaga dodatkowej oceny genetycznej.

Zespół Lyncha: cechy kliniczne

• Tendencja do rozwoju raka w młodym wieku - do 50 roku życia - średnio w 44, jednak wśród rodzin występuje duża zmienność wieku, w którym ustala się rozpoznanie.
• Większość nowotworów zlokalizowana jest proksymalnie do zagięcia wątrobowego.
• Wysokie ryzyko wystąpienia zmian metachromicznych (w ciągu 10 lat nowy rak w jelicie grubym u około 40 procent chorych) oraz synchronicznych
• Głównie typ śluzowy raka
• U 30 procent członków tych rodzin występują liczne nowotwory różnych narządów.
• Rak endometrialny (macicy) jest drugim co do częstości nowotworem opisywanym w rodzinach z zespołem Lyncha. Ryzyko wystąpienia w ciągu całego życia wynosi 40-60 procent, natomiast w populacji ogólnej rak ten występuje wyjątkowo rzadko. W niektórych rodzinach częstość raka endometrium może nawet przewyższać zachorowania na raka jelita grubego. Ryzyko wystąpienia nowotworów układu moczowego, jajnika, żołądka, trzustki, jelita cienkiego jest również wyższe i szacuje się, że wynosi 10-20 procent.

Zespół Lyncha: rozpoznanie

Brak jest biologicznych markerów tego zespołu, dlatego rozpoznanie jest możliwe tylko na podstawie kryteriów klinicznych. Punktem wyjścia przy ich tworzeniu były Kryteria Amsterdamskie:

• trzech lub więcej krewnych z histologicznie potwierdzonym rakiem jelita grubego, w tym jeden krewny pierwszego stopnia lub dwóch drugiego stopnia
• rak jelita grubego występujący co najmniej w dwóch pokoleniach
• jeden lub więcej przypadków raka jelita grubego w rodzinie, rozpoznanych przed 50. rokiem życia
• wykluczona polipowatość rodzinna

Ponieważ jednak aż 50 procent rodzin z chorobą Lyncha nie spełnia tych kryteriów, zostały one rozszerzone. To właśnie te poprawione zalecenia z Bethesdy określają rodziny, w których należy podejrzewać zespół Lyncha:

• spełnienie kryteriów amsterdamskich
• chorzy, u których rozpoznano 2 zachorowania ze spektrum zespołu Lyncha, z uwzględnieniem synchronicznych i metachronicznych zachorowań na raka jelita grubego i na inne nowotwory o lokalizacji pozajelitowej
• chorzy na raka jelita grubego z jednym krewnym pierwszego stopnia, który zachorował na ten sam nowotwór lub inny ze spektrum HNPCC przed 45. rokiem życia lub u którego rozpoznano gruczolaka w jelicie grubym przed 45. rokiem życia
• chorzy, u których raka jelita grubego lub raka trzonu macicy rozpoznano przed 45. rokiem życia
• chorzy z rakiem części wstępującej jelita grubego lub odbytnicy rozpoznanym przed 45. rokiem życia, w badaniu histologicznym nowotwór niezróżnicowany lub typu carcinoma solidum albo carcinoma cribriforme
• chorzy na raka jelita grubego poniżej 45. roku życia, w badaniu histologicznym komórki sygnetowate
• chorzy, u których gruczolaki jelita grubego stwierdzono przed 40. rokiem życia

U członków rodzin spełniających zalecenia z Bethesdy należy rozważyć wykonanie badań przesiewowych pod kątem występowania niestabilności mikrosatelitarnego DNA w tkance guza.

Zespół Lyncha: leczenie i profilaktyka

Wysokie ryzyko występowania nowotworów w ciągu całego życia wymaga zastosowania specjalistycznych strategii zapobiegania procesom nowotworowym:

• badania przesiewowe w kierunku jelita grubego

Kolonoskopia w 20-25 roku życia powtarzana co 1-2 lata. Endoskopista powinien zachować czujność wobec małych lub płaskich zmian, które mogą wiązać się z większą możliwością zezłośliwienia u pacjentów z zespołem Lyncha w porównaniu z populacją ogólną

• badania przesiewowe w kierunku nowotworów endometrialnych

Eksperci zalecają coroczne USG przezpochwowe i biopsję endometrialną, rozpoczynając od 30-35 roku życia. Niestety, nie ma danych przemawiających za skutecznością takiego postępowania. Z tego powodu kobietom, które nie chcą mieć więcej dzieci, powinno się zalecać profilaktyczną histerektomię (usunięcie macicy) jako pewniejszy sposób obniżenia ryzyka zachorowania na nowotwór.

• badania przesiewowe w kierunku innych nowotworów

Większość (~60%) zgonów osób z zespołem Lyncha wynika z obecności nowotworów złośliwych innych niż rak jelita grubego oraz rak endometrium. Niestety nie ma wystarczających danych pozwalających na zaproponowanie odpowiednich programów nadzoru.

Endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego (gastroskopia) zaleca się u chorych z zespołem Lyncha jedynie w krajach o dużej zachorowalności na raka żołądka; ponadto wszyscy nosiciele mutacji >25. r.ż. powinni wykonać test na obecność zakażenia Helicobacter pylori.

Badanie cytologiczne moczu oraz USG układu moczowego zaleca się jedynie u nosicieli mutacji MSH2 w ramach badań naukowych lub w przypadku, gdy wyniki takich badań są systematycznie gromadzone w bazie danych dotyczących zespołu Lyncha.

• profilaktyczne leczenie chirurgiczne

Można je rozważyć jako alternatywne postępowanie do corocznego badania przesiewowego. W przypadku większości pacjentów, którzy poddają się regularnym kolonoskopiom, nie ma takiej potrzeby. Jednak, jeśli doszło do wystąpienia gruczolaków wcześnie lub było ich wiele, albo jeżeli kolonoskopia jest bolesna, dobrym wyborem może być profilaktyczne wycięcie okrężnicy. Należy pamiętać, że jeżeli przeprowadzono subtotalne wycięcie okrężnicy, powinno się przeprowadzać badania przesiewowe pozostałej śluzówki jelita grubego metodą giętkiej sigmoidoskopii.