Przewlekła białaczka szpikowa: przyczyny, objawy, leczenie, rokowania

Przewlekła białaczka szpikowa (CML, ang. Chronic Myeloid Leukemia, łac. myelosis leukaemica chronica) to choroba nowotworowa układu krwiotwórczego o przewlekłym przebiegu. Jakie są przyczyny i objawy przewlekłej białaczki leukocytowej? Jak przebiega leczenie? I jakie są rokowania?

Spis treści

1. Przewlekła białaczka szpikowa: czynniki ryzyka CML
2. Przewlekła białaczka szpikowa: przyczyny
3. Przewlekła białaczka szpikowa: postacie kliniczne
4. Przewlekła białaczka szpikowa: objawy
5. Przewlekła białaczka szpikowa: rozpoznanie
6. Przewlekła białaczka szpikowa: kliniczne fazy postaci typowej
7. Przewlekła białaczka szpikowa: leczenie
8. Przewlekła białaczka szpikowa: ocena remisji i kontrola po leczeniu
9. Przewlekła białaczka szpikowa: różnicowanie
10. Przewlekła białaczka szpikowa: rokowanie

Przewlekła białaczka szpikowa (CML, ang. Chronic Myeloid Leukemia, łac. myelosis leukaemica chronica) stanowi około 15 procent wszystkich białaczek.

Zdecydowanie częściej chorują na nią osoby dorosłe, u dzieci diagnozowana jest niezwykle rzadko.

W aż 50% przypadków choroba wykrywana jest podczas rutynowych badań kontrolnych zlecanych przez lekarza pierwszego kontaktu.

Szczyt zachorowania plasuje się między 45. a 55. rokiem życia, mężczyźni chorują na przewlekłą białaczkę szpikową nieznacznie częściej niż kobiety (1,3:1). Jest to nowotwór złośliwy, który występuje w populacji z częstością około 1-2/100 000 osób/rok.

Typową dla niej cechą jest klonalny, patologiczny rozrost multipotencjalnej komórki macierzystej szpiku kostnego, która pod wpływem czynników wzrostu przekształca się w komórki układu granulocytarnego, czyli leukocyty (krwinki białe).

Warto zaznaczyć, że wytwarzane w nadmiarze granulocyty u chorych na CML są czynnościowo sprawne i zachowują swoje funkcje.

Przewlekła białaczka szpikowa: czynniki ryzyka CML

Do poznanych czynników ryzyka zachorowania na przewlekłą białaczkę szpikową należą narażenie na promieniowanie jonizujące i benzen. Natomiast w większości przypadków etiologia jest nieznana.

Przewlekła białaczka szpikowa: przyczyny

W genomie 90-94 procent osób chorujących na CML wykrywany jest chromosom Philadelphia (chromosom Ph), który powstaje w wyniku translokacji między chromosomami 9 i 22, t(9,22).

Dzięki badaniom genetycznym można wykryć obecność genu fuzyjnego, onkogenu BCR-Abl1, który jest wynikiem tej mutacji.

Nieprawidłowy gen prowadzi do syntezy wadliwego białka o aktywności kinazy tyrozynowej. Fizjologicznie pełni ona istotną rolę w odbieraniu przez komórki impulsów, które kierują podziałami, apoptozą, różnicowaniem i dojrzewaniem komórek szpiku kostnego.

Powstałe w wyniku mutacji białko bcr-abl wykazuje stałą aktywność kinazy tyrozynowej, co powoduje wzmożoną i niekontrolowaną proliferację klonu macierzystych komórek szpikowych.

Przewlekła białaczka szpikowa: postacie kliniczne

Wyróżnia się dwie postaci przewlekłej białaczki szpikowej. Podział ściśle wiąże się z obecnością chromosomu Philadelphia w genomie pacjentów oraz jego brakiem.

Na postać typową CML, w której opisywany jest chromosom Philadelphia, cierpi około 90-94% chorych, natomiast u 5% chorych, cierpiących na postać atypową CML, nie stwierdzono jego obecności.

Rokowanie u tych pacjentów jest gorsze, ponieważ prezentują oni oporność na standardowe leczenie farmakologiczne.

Przewlekła białaczka szpikowa: objawy

We wczesnym stadium przewlekłej białaczki szpikowej żadne charakterystyczne objawy choroby nowotworowej nie występują. W zdecydowanej większości pacjenci czują się dobrze, mają prawidłowy apetyt, utrzymują stałą masę ciała.

Schorzenie podejrzewać można w tym okresie zaawansowania tylko na podstawie zmian laboratoryjnych w badaniu ogólnym krwi (morfologii), dlatego tak ważne jest regularne, profilaktyczne wykonywanie badań kontrolnych.

W późniejszych stadiach zaawansowania przewlekłej białaczki szpikowej pacjenci zaczynają odczuwać mało typowe dolegliwości, które często bagatelizują, jak:

• uczucie zmęczenia
• utrata masy ciała
• nadmierna potliwość
• stany podgorączkowe
• bóle kości
• bóle jamy brzusznej
• uczucie kłucia w lewym podżebrzu

W takim wypadku, należy pilnie zgłosić się do lekarza rodzinnego, który powinien z pacjentem porozmawiać, zbadać go i, jeżeli uzna to za konieczne, zlecić wykonanie badań laboratoryjnych.

Leczeniem osób chorujących na schorzenia układu krwiotwórczego zajmuje się lekarz specjalista hematolog, do którego na wizytę należy zabrać skierowanie wystawione przez lekarza pierwszego kontaktu.

Do objawów prezentowanych przez chorych w późniejszym okresie zaawansowania choroby zaliczamy:

• niezamierzona utrata masy ciała w dość krótkim czasie (wynika z przyspieszonego metabolizmu)
• brak apetytu
• chroniczne zmęczenie, osłabienie, senność, łatwe męczenie się, obniżenie tolerancji wysiłku fizycznego
• nadmierna potliwość
• gorączka i stany podgorączkowe występujące bez uchwytnej przyczyny
• nawracające infekcje
• hepatomegalia czyli powiększenie wątroby, która wyczuwalna jest w badaniu palpacyjnym brzucha przeprowadzonym przez lekarza w rzucie prawego podżebrza
• splenomegalia czyli powiększenie śledziony, która wyczuwalna jest w badaniu palpacyjnym brzucha przeprowadzonym przez lekarza w rzucie lewego podżebrza. Może powodować bóle o kłującym charakterze w lewym nadbrzuszu. W przebiegu przewlekłej białaczki szpikowej śledziona może osiągać bardzo duże wymiary i sięgać nawet do spojenia łonowego (fizjologicznie znajduje się pod lewym podżebrzem, nie jest wyczuwalna w palpacyjnym badaniu brzucha)

Przewlekła białaczka szpikowa: rozpoznanie

Badania laboratoryjne

Do typowych cech przewlekłej białaczki szpikowej, które są opisywane w wynikach badań laboratoryjnych należą:

• Leukocytoza

Charakterystyczną cechą przewlekłej białaczki szpikowej, która od razu zwraca uwagę lekarza po otrzymaniu wyników badania ogólnego krwi (morfologii) jest wysoka leukocytoza, czyli zwiększona ilość leukocytów (białych krwinek) w krwi obwodowej.

Fizjologicznie, ilość leukocytów powinna mieścić się w przedziale wartości 4,0-10,8x109/l (4,0-10,8 tys./µl), natomiast u osób chorujących na CML ilość białych krwinek waha się najczęściej w granicach 20-50x109/l (20-50 tys./µl).

Warto zaznaczyć, że CML jest białaczką przebiegającą z największą liczbą leukocytów (nawet ponad 500tys./µl)!

Po otrzymaniu takich wyników badań lekarz rodzinny powinien niezwłocznie skierować pacjenta na pilną konsultację u lekarza specjalisty hematologa i zlecić wykonanie badania ogólnego krwi poszerzonego o dokładną analizę ilości poszczególnych frakcji leukocytów (morfologia krwi z rozmazem).

Typową cechą dla CML jest podwyższona ilość dwóch frakcji leukocytów - granulocytów zasadochłonnych (bazofilia) oraz granulocytów kwasochłonnych (eozynofilia).

U pacjentów z bardzo wysokimi wartościami białych krwinek i/lub płytek krwi mogą pojawić się objawy związane z leukostazą i tworzącymi się zatorami białaczkowymi, jak udar mózgu, zawał serca, zaburzenia widzenia, a także zakrzepica żylna.

• Obecność mieloblastów w krwi obwodowej

Fizjologicznie komórki blastyczne są obecne jedynie w szpiku kostnym, nie opisuje się ich w krwi obwodowej.

Odsetek mieloblastów jest jednym z kryteriów definiujących stadium zaawansowania choroby. Obecność między 10 a 19% mieloblastów świadczy o fazie akceleracji choroby, natomiast >20% informuje lekarza o przełomie blastycznym.

• Niedokrwistość

Prawidłowa, zwiększona lub zmniejszona ilość płytek krwi w zależności od stadium zaawansowania choroby.

Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi - wynika z wzmożonego metabolizmu komórkowego w przebiegu choroby rozrostowej.

• Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH, ang. Lactate Dehydrogenase)

Wynika ze wzmożonego metabolizmu komórkowego w przebiegu choroby rozrostowej.

Znacznie zmniejszona aktywność fosfatazy zasadowej leukocytów (cecha charakterystyczna dla CML, w pozostałych chorobach mieloproliferacyjnych aktywność tego enzymu jest wzmożona).

• Zwłóknienie szpiku kostnego

Dochodzi do niego w późniejszym, zaawansowanym okresie choroby.

Badanie szpiku kostnego

Do ustalenia rozpoznania, lekarz zleca badanie histopatologiczne szpiku kostnego. Aby pobrać szpik kostny do badania należy wykonać biopsję aspiracyjną cienkoigłową lub trepanobiopsję przezskórną szpiku, czyli inwazyjne zabiegi wykonywane w warunkach szpitalnych.

• BAC (Biopsja Aspiracyjna Cienkoigłowa) polega na pobraniu szpiku kostnego przy pomocy specjalistycznej igły ze strzykawką.
• Trepanobiopsja przezskórna szpiku polega na pobraniu fragmentu kości wraz ze szpikiem kostnym grubą, ostrą igłą, po wcześniejszym znieczuleniu skóry.

Najczęściej szpik kostny pobierany jest z jednej z kości biodrowych (tworzą one wraz z kośćmi łonowymi, kulszowymi i kością krzyżową miednicę), a dokładniej z kolca biodrowego górnego tylnego oraz z mostka.

Metodą z wyboru jest biopsja aspiracyjna cienkoigłowa szpiku, jednakże w niektórych przypadkach przy pomocy tej metody nie uzyskuje się materiału do badania, z powodu zwłóknienia szpiku kostnego.

W takim wypadku należy wykonać trepanobiopsję przezskórną szpiku kostnego.

Wyniki badania szpiku u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową wykazują obraz bogatokomórkowy szpiku, ze zdecydowaną przewagą układu granulocytowego i występowaniem zwiększonej ilości prekursorów granulocytopoezy ("przesunięcie w lewo", czyli pojawienie się we krwi młodszych postaci komórek linii mieloidalnej).

Wykonanie biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej jest niezbędne ze względu na konieczność oceny odsetka blastów, co pozwala na ustalenie fazy zaawansowania choroby nowotworowej, a także wykonania badania cytogenetycznego, podczas którego ocenie podlega kariotyp komórek szpiku.

Badanie cytogenetyczne i biomolekularne

Badanie cytogenetyczne (materiał pobrany ze szpiku kostnego) i biomolekularne (materiał pobrany z krwi obwodowej) wykonane u osób chorujących na przewlekłą białaczkę szpikową uznawane jest za "złoty standard" w diagnostyce i monitorowaniu leczenia.

Wykazuje ono obecność chromosomu Philadelphia oraz genu fuzyjnego, onkogenu BCR-Abl1, który jest wynikiem mutacji t(9,22).

Ma ono kluczowe znaczenie nie tylko przy ustalaniu rozpoznania choroby nowotworowej, sposobu leczenia, czy jej rokowania, ale także przy monitorowaniu odpowiedzi na terapię.

Nadzorowanie leczenia przewlekłej białaczki szpikowej polega na określaniu ilości komórek zawierających chromosom Philadelfia.

Za całkowitą odpowiedź cytogenetyczną na leczenie uznaje się stan, w którym nie stwierdza się komórek Ph+ w badanym materiale, a za częściową odpowiedź cytogenetyczną - gdy liczba komórek Ph+ waha się pomiędzy 1 a 35%.

Przewlekła białaczka szpikowa: kliniczne fazy postaci typowej

Przewlekła białaczka szpikowa charakteryzuje się trójfazowym przebiegiem. Wyróżnia się 3 stadia zaawansowania choroby:

1. faza przewlekła (stabilny okres przewlekły)W tym stadium choroba najczęściej przebiega skrycie, nie dając żadnych typowych objawów klinicznych. Pacjenci mogą zaobserwować zmęczenie, występowanie nocnych potów czy zmniejszenie tolerancji wysiłku. 85% chorych diagnozowana jest właśnie na tym etapie zaawansowania choroby nowotworowej, co stanowi korzystne rokowanie. Trwa średnio 3-5 lat.
2. faza akceleracji (okres przyspieszenia)Ten okres choroby rozpoznaje się, gdy odsetek mieloblastów we krwi obwodowej, wg. WHO, wynosi między 10 a 19%. U pacjentów pojawiają się pierwsze objawy kliniczne choroby nowotworowej jak powiększenie śledziony, gorączka, leukocytoza, niedokrwistość oraz małopłytkowość. Mediana przeżycia chorych w tej fazie choroby to 1-2 lata.
3. faza blastyczna (kryza, przełom blastyczny)Trzecie stadium zaawansowania choroby charakteryzuje się odsetkiem > 20% mieloblastów i promielocytów we krwi obwodowej (dawniej stosowane kryterium to >30%). Przebieg przełomu blastycznego jest ciężki, podobny do ostrej białaczki, charakteryzuje się opornością na leczenie i złym rokowaniem, reguły kończy się zgonem. Mediana przeżycia chorych to 3-6 miesięcy. Według literatury palenie papierosów znacznie przyspiesza wystąpienie przełomu blastycznego u osób chorujących na przewlekłą białaczkę szpikową!

KRYTERIA ROZPOZNANIA FAZY AKCELERACJI I PRZEŁOMU BLASTYCZNEGO PRZEWLEKŁEJ BIAŁACZKI SZPIKOWEJ WEDŁUG ŚWIATOWEJ ORGANIZACJI ZDROWIA (WHO, ang. World Health Organization)

KRYTERIA FAZY AKCELERACJI (obecność >= 1 objawu)

• odsetek blastów we krwi obwodowej lub szpiku 10-19%
• bazofilia >=20%
• małopłytkowość <100tys./µl
• nadpłytkowość > 1mln/µl (oporna na leczenie)
• klonalna ewolucja cytogenetyczna (dodatkowe aberracje chromosomowe)
• powiększenie śledziony lub zwiększenie leukocytozy oporne na leczenie

KRYTERIA PRZEŁOMU BLASTYCZNEGO (obecność >= 1 objawu)

• odsetek blastów >=20%
• pozaszpikowe nacieki białaczkowe

KRYTERIA ROZPOZNANIA FAZY AKCELERACJI I PRZEŁOMU BLASTYCZNEGO PRZEWLEKŁEJ BIAŁACZKI SZPIKOWEJ WEDŁUG ELN (ang. European Leukemia Net)

KRYTERIA FAZY AKCELERACJI

• 15-29% blastów we krwi lub szpiku kostnym
• łącznie 30% blastów i promielocytów we krwi lub szpiku, lecz <30% samych blastów
• odsetek bazofilów we krwi obwodowej lub szpiku >= 20%
• długotrwała małopłytkowość <100G/l niezwiązana z terapią
• pojawienie się ewolucji klonalnej w komórkach Ph (+)

KRYTERIA FAZY BLASTYCZNEJ

• blasty stanowią >= 30% leukocytów krwi obwodowej lub komórek jądrzastych szpiku
• pozaszpikowa proliferacja blastów

OCENA STOPNIA RYZYKA PROGRESJI U CHORYCH NA PRZEWLEKŁĄ BIAŁACZKĘ SZPIKOWĄ

Ocena ryzyka progresji przewlekłej białaczki szpikowej bada się na podstawie wzoru Hasford’a, w którym bierze się pod uwagę wiek pacjenta, wielkość śledziony poniżej łuku żebrowego, odsetek granulocytów zasadochłonnych (bazofilów), odsetek granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów) oraz liczbę płytek krwi. Na podstawie wyników wyróżnia się 3 grupy pacjentów: małego, pośredniego i dużego ryzyka progresji choroby.

Przewlekła białaczka szpikowa: leczenie

Wyróżnia się kilka sposobów leczenia przewlekłej białaczki szpikowej, lekarz specjalista hematolog decyduje o tym, który schemat terapii będzie dla pacjenta odpowiedni, biorąc pod uwagę jego wiek, stan zdrowia, wskaźnik ryzyka, a także dostępność leków. Celem terapii jest doprowadzenie do całkowitego wyleczenia bądź osiągnięcie jak najdłuższego przeżycia.

• Transplantacja szpiku

Najczęściej wykonuje się alogeniczny przeszczep szpiku kostnego po leczeniu mieloablacyjnym. Jest to jedyna metoda terapii, która daje szansę pełnego wyzdrowienia chorego.

Biorcy przeszczepia się szpik kostny pobrany od dawcy tego samego gatunku, najczęściej od rodziny i krewnych. Przy braku osób spokrewnionych, które mogą oddać szpik do przeszczepu, transplantacja od osób niespokrewnionych także jest możliwa, niestety takiego dawcę jest trudno znaleźć.

Warunkiem zakwalifikowania do alogenicznego przeszczepu szpiku kostnego jest wiek chorego poniżej 55.-60. roku życia.

W literaturze opisano, że najlepsze wyniki leczenia przewlekłej białaczki szpikowej uzyskuje się, gdy przeszczep szpiku kostnego wykona się w pierwszym roku choroby, w pierwszej fazie przewlekłej, a dawcą jest rodzeństwo pacjenta zgodne w zakresie głównego układu zgodności tkankowej HLA (ang. Human Leukocyte Antigens).

Ta metoda leczenia uchodzi za najkorzystniejszą dla pacjentów, o ile zastosuje się ją we wczesnym etapie zaawansowania CML.

Prawdopodobieństwo wyleczenia szacuje się na 40-70%, gdy transplantacja szpiku dokonana zostanie w fazie przewlekłej choroby, 10-30% w trakcie fazy akceleracji, a mniej niż 10% podczas trwania fazy blastycznej (jest wtedy dodatkowo obarczona wysokim ryzykiem zgonu).

Warto zaznaczyć, że przeszczep szpiku kostnego obarczony jest szeregiem powikłań, z których najczęściej spotykanym w praktyce jest choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus Host Disease).

Jest to główna przyczyna zgonów u osób leczonych tą metodą. Wykazano, że prawdopodobieństwo wystąpienia ostrego GvHD u chorych po transplantacji szpiku wynosi 47%, a przewlekłego 52%.

• Farmakoterapia

Imatinib (bloker kinazy tyrozynowej)

Jest lekiem z wyboru u pacjentów, u których nie jest możliwe wykonanie transplantacji szpiku kostnego z różnych względów.

Interferon alfa

To medykament stosowany u pacjentów z typową odmianą przewlekłej białaczki szpikowej. Dowiedziono, że u 30% chorych powoduje wieloletnią, dużą odpowiedź cytogenetyczną i przedłuża życie chorych średnio o 20 miesięcy, w porównaniu do leczenia hydroksymocznikiem. Stosuje się go często w skojarzeniu z cytarabiną lub hydroksymocznikiem.

Hydroksymocznik (hydroksykarbamid)

Farmaceutyk stosowany we wstępnej fazie leczenia przewlekłej białaczki szpikowej, w celu zmniejszenia masy komórek białaczkowych, a także w leczeniu objawowym i paliatywnym. Wykorzystywany także w sytuacji, gdy chory nie kwalifikuje się do transplantacji szpiku ze względu na stan zdrowia, wiek czy choroby towarzysząca oraz nie uzyskano u niego poprawy klinicznej po zastosowaniu leczenia interferonem alfa i imatiniem.

• Leukefereza

Leukafereza to metoda doraźnego obniżenia ilości leukocytów we krwi obwodowej przy pomocy profesjonalnych, wirówkowych separatorów komórek.

Zabieg ten jest wykonywany jedynie w specjalistycznych ośrodkach które dysponują wymaganą aparaturą. Polega ona na wykonaniu dwóch wkłuć dożylnych w obu dołach łokciowych, po wcześniejszym odkażeniu miejsc wkłucia.

Z żyły na jednej kończynie górnej pobierana jest krew pełna obwodowa do separatora, w którym krwinki białe zostają oddzielone od pozostałych elementów morfotycznych krwi i osocza.

Po zakończeniu procedury, krew pozbawiona nadmiernej ilości leukocytów powraca wkłuciem na drugiej kończynie górnej do krwioobiegu.

Metoda ta jest wykorzystywana jedynie w wyjątkowych sytuacjach, gdy lekarz chce uniknąć ekspozycji na specjalistyczne leczenie farmakologiczne, np. podczas ciąży, a także w razie bardzo dużej leukocytozy, stanowiącej zagrożenie wystąpienia zatorów białaczkowych.

Procedura ta jest jednak droga i skomplikowana technicznie, dlatego jest rzadko wykorzystywana w praktyce.

Przewlekła białaczka szpikowa: ocena remisji i kontrola po leczeniu

Nie tylko w trakcie terapii, ale również po ukończeniu leczenia bardzo istotne jest pozostanie w stałym kontakcie z prowadzącym terapię lekarzem hematologiem i wykonywanie zlecanych badań kontrolnych.

Są to badania morfologii krwi, badania biochemiczne (dla oceny ewentualnej toksyczności i wpływu na wątrobę), badania cytologiczne i cytogenetyczne szpiku kostnego oraz badania molekularne ilości transkryptu BCR/ABL.

Ocenę remisji molekularnej wykonuje się co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co 6 miesięcy w latach kolejnych, gdy chory pozostaje nadal w remisji.

Przewlekła białaczka szpikowa: różnicowanie

Przewlekłą białaczkę szpikową należy różnicować z innymi postaciami nowotworów mieloproliferacyjnych, ze zwłóknieniem szpiku kostnego, odczynami białaczkowymi, a także przewlekłą białaczką neutrofilową i przewlekłą białaczką mielomonocytową. W tych stanach chorobowych nie występuje jednak chromosom Philadelphia!

Przewlekła białaczka szpikowa: rokowanie

Mediana przeżycia osób chorujących na przewlekłą białaczkę szpikową wynosi około 3- 6 lat. Po transplantacji szpiku kostnego 10-letnie przeżycie obserwuje się u około 55% pacjentów.

30% chorych, u których stosowano jedynie chemioterapię farmakologiczną żyje 5 lat od ukończenia leczenia (średni czas przeżycia chorych leczonych hydroksymocznikiem wynosi 3-4 lata).

Całkowite wyleczenie możliwe jest tylko dzięki alogenicznemu przeszczepowi szpiku kostnego. Bardzo ważne jest wczesne ustalenie rozpoznania choroby nowotworowej i szybkie wprowadzenie leczenia w specjalistycznym ośrodku.