Inhibitory kinaz tyrozynowych w terapii przeciwnowotworowej

Inhibitory kinaz tyrozynowych są lekami stosowanymi w terapii przeciwnowotworowej. Działanie tej grupy substancji opiera się na blokowaniu konkretnego typu enzymów - kinaz tyrozynowych. Badania z okresu ostatnich 30 lat, ukazały że enzymy te wykazują zwiększoną aktywność w obrębie zmian nowotworowych. Inhibitory kinaz tyrozynowych są wykorzystywane w terapii celowanej przeciwko komórkom nowotworowym.

Spis treści

1. Na czym polega farmakoterapia nowotworów?
2. W jaki sposób powstają zmiany nowotworowe?
3. Jaką funkcję pełnią kinazy tyrozynowe?
4. Jakie są skutki uszkodzenia funkcji kinaz tyrozynowych?
5. Jak działają inhibitory kinaz tyrozynowych?
6. Inhibitory kinaz tyrozynowych niereceptorowych
7. Inhibitory kinaz tyrozynowych receptorowych
8. Działania niepożądane inhibitorów kinaz tyrozynowych

Inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI, tyrosine kinase inhibitors) należą do grupy leków ukierunkowanych molekularnie i są stosowane w leczeniu przeciwnowotworowym. Stosowane w ramach terapii celowanej działają selektywnie i dają zdecydowanie mniej działań niepożądanych. 

Na czym polega farmakoterapia nowotworów?

Podstawową metodą farmakologicznego leczenia zmian nowotworowych jest chemioterapia. Komórki nowotworowe na skutek uszkodzeń dzielą się w sposób nieograniczony. Nie podlegają również programowi naturalnej śmierci komórki, czyli apoptozie. Mechanizm działania leków z tej grupy opiera się na blokowaniu podziałów komórkowych oraz inicjowaniu ich śmierci.

Głównym problemem chemioterapii jest, to że leki cytostatyczne działają toksycznie zarówno na chore jak i zdrowe komórki. Blokują podziały komórkowe w całym organizmie. Uszkadzają zwłaszcza te tkanki w których produkowane są duże ilości nowych komórek np. szpik kostny. Z tego mechanizmu wynikają poważne działania niepożądane chemioterapii.

Obecnie poszukiwania nowych leków przeciwnowotworowych skupiają się na substancjach które w jak największym stopniu będą szkodliwe wobec komórek nowotworowych, jednocześnie nie niszcząc zdrowych. Dzięki wielkiemu postępowi w dziedzinie biologii molekularnej możliwe stało się stworzenie leków działających inaczej niż klasyczne cytostatyki. To nowe podejście zostało nazwane terapią celowaną.

Terapia celowana polega na blokowaniu drogi przekazu sygnałów stymulujących podział w komórkach nowotworowych. Skupia się na konkretnych uszkodzeniach przekazu informacji, a nie na samym podziale komórkowym. Dzięki temu podejściu, nowe leki są bardziej selektywne wobec komórek nowotworowych niż klasyczne cytostatyki. Takimi preparatami są inhibitory kinaz tyrozynowych.

W jaki sposób powstają zmiany nowotworowe?

Komórki nowotworowe powstają na skutek mutacji w DNA, czyli materiale genetycznym który zawiera informacje o ich prawidłowym funkcjonowaniu. Jednak nie każde jego uszkodzenie prowadzi do powstania nowotworu. Zmiana musi dotyczyć informacji o cyklu życiowym i podziale. Zdrowe komórki dzielą się gdy otrzymują sygnał że jest to potrzebne. Jeżeli są uszkodzone podlegają apoptozie, czyli programowanej śmierci. Komórki nowotworowe nie posiadają tej regulacji, na skutek czego dzielą się w sposób niekontrolowany.

Mutacje DNA mogą powstawać spontanicznie, w sposób samoistny. Zmiany nowotworowe najczęściej jednak wywoływane są przez czynnik zewnętrzny. Mogą to być mutageny chemiczne czyli różnego rodzaju substancje toksycznie oddziaływające na materiał genetyczny. Przykładowo takie toksyny zawarte są w dymie papierosowym. Istnieją również mutageny fizyczne. Do tej grupy będą zaliczane różnego rodzaju promieniowania, np. UV.

Zdolność wywoływania zmian nowotworowych posiadają również wirusy onkogenne. Wynika to ze sposobu ich namnażania w ludzkich komórkach. Wirusy wprowadzają swój materiał genetyczny do naszego DNA wywołując w nim zmiany. Badania wykazały że czasami te modyfikacje dotyczącą syntezy kinaz tyrozynowych. Zmiany tego typu zaburzają kontrolę organizmu nad cyklami podziałów komórki.

Jaką funkcję pełnią kinazy tyrozynowe?

Kinazy tyrozynowe są enzymami pełniącymi rolę białek regulatorowych. Służą do przekazywania informacji dotyczących podstawowych funkcjach komórki takich jak: wzrost, przemieszczanie się czy podział. Uszkodzone przez mutacje kinazy tyrozynowe wysyłają fałszywe informacje, prowadząc do powstawania zmian nowotworowych.

Enzymy te można podzielić na dwie grupy: kinazy receptorowe znajdujące się na błonach komórkowych oraz kinazy cytoplazmatyczne zlokalizowane wewnątrz komórki. Białka receptorowe znajdujące się w błonach odbierają informacje z zewnątrz komórki w postaci cząsteczek chemicznych które się do nich przyłączają. Taką informacją może być na przykład wezwanie rozpoczęcia podziałów komórkowych.

Wewnątrzkomórkowe kinazy tyrozynowe są odpowiedzialne za przekazanie sygnału pochodzącego od białek receptorowych, w głąb komórki. Pobudzenie kinaz wywołuje kaskadę białek, która prowadzi do przekazania sygnału do jądra komórkowego. Jeżeli jest to informacja o inicjacji podziału komórkowego, zostanie on rozpoczęty po przekazaniu jej przez kinazy cytoplazmatyczne, które wcześniej zostały pobudzone przez receptorowe. Ten system regulacji zapewnia sprawne funkcjonowanie wszystkich zdrowych komórek w organizmie.

Jakie są skutki uszkodzenia funkcji kinaz tyrozynowych?

Na skutek mutacji może dojść do zaburzenia tej drogi przekazu informacji w komórce. Zmutowane kinazy tyrozynowe przekazują informacje o inicjacji podziału komórkowego w sposób ciągły. Nie podlegają regulacji przez cząsteczki sygnałowe. Prowadzi to do niekontrolowanego namnażania się komórek i co za tym idzie powstawania zmian nowotworowych.

Wykazano że wiele nowotworów złośliwych, w tym białaczki, przejawia zwiększoną aktywność kinaz tyrozynowych. Zmutowane białka w tych zmianach nowotworowych zbyt intensywnie przyjmują i przekazują sygnały. Prowadzi to do zakłócenia procesów komórkowych takich jak namnażanie i programowana śmierć.

Do zaburzenia regulacji może również dojść na drodze autowydzielniczej aktywacji enzymu. Na skutek błędu kinaza tyrozynowa pobudza syntezę własnego białka aktywatorowego. To białko aktywuje kinazę, która ponownie pobudza syntezę aktywatora. W ten sposób dochodzi to powstania samonapędzającej się pętli reakcji. Ten rodzaj błędu w funkcjonowaniu kinaz tyrozynowych zaobserwowano między innymi w komórkach raka piersi, raka jajników, raka pęcherza i raka mózgu.

Jak działają inhibitory kinaz tyrozynowych?

Mechanizm działania inhibitorów kinaz tyrozynowych polega na przyłączaniu się tych leków do centrum aktywnego enzymu. W ten sposób lek blokuje aktywacje kinazy tyrozynowej. Konsekwencją jest zatrzymanie przesyłu informacji do jądra o rozpoczęciu nowego podziału.

Inhibitory kinaz tyrozynowych są lekami skutecznymi. Wykazują selektywność wobec komórek nowotworowych, dzięki czemu wywołują słabsze działania niepożądane niż klasyczne leki cytostatyczne. Zaletą tych leków jest również to że większość z nich występuje w formie doustnej. Zwiększa to komfort przyjmowania oraz eliminuje powikłania związane z podaniem dożylnym. Ich bezpieczeństwo stosowania jak również synergistyczne działanie sprawia że mogą być stosowane razem z klasycznymi cytostatykami.

Inhibitory kinaz tyrozynowych są obecnie z powodzeniem stosowane w terapii nowotworów. Wciąż trwają badania nad nowymi lekami z tej grupy. Wiele inhibitorów kinaz tyrozynowych znajduje się w fazie badań klinicznych.

Inhibitory kinaz tyrozynowych dzieli się na leki niereceptorowe oraz receptorowe.

Inhibitory kinaz tyrozynowych niereceptorowych

Leki z tej grupy są szczególnie aktywne wobec komórek nowotworowych przewlekłej białaczki szpikowej oraz ostrej białaczki limfocytowej. Do tej grupy terapeutycznej należą:

• imatinib - pierwszy zarejestrowany lek blokujący aktywność kinaz tyrozynowych. Jest stosowany w terapii białaczki oraz nieoperacyjnych nowotworów przewodu pokarmowego. Leczenie imatinibem pozwala osiągnąć wysoki procent remisji, przy jednoczesnej względnie niskim działaniu toksycznym. Największym problemem w terapii tym lekiem jest oporność. Może ona rozwinąć się w trakcie leczenia, jednak zmiany nowotworowe u niektórych pacjentów mogą być też pierwotnie oporne na imatinib. Dotyczy to 20-30% pacjentów u których leczenie jest podejmowane po raz pierwszy
• dasatinib - jest stosowany w terapii przewlekłej białaczki szpikowej, w przypadku wystąpienia oporności na imatinib
• nilotinib -również stosowany w przypadku oporności na imatinib

Inhibitory kinaz tyrozynowych receptorowych

Do tej grupy leków należą inhibitory kinaz receptorowych znajdujących się na powierzchni błon komórkowych. W zależności od typu receptora na który oddziałuje inhibitor można ją podzielić na trzy typy:

Inhibitory receptorów naskórkowego czynnika wzrostu są wykorzystywane w terapii nowotworów złośliwych np. raku jelita grubego, szyjki macicy, płuc czy gruczołu krokowego.Do tej kategorii należą:

• gefitinib
• erlotynib
• lapatinib

Inhibitory receptorów naczyniowo-śródbłonkowych czynników wzrostu blokują tworzenie się nowych naczyń krwionośnych w zmianach nowotworowych. Prawie wszystkie guzy nowotworowe wydzielają naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu w odpowiedzi na niedobór tlenu. Stymuluje on wykształcanie się naczyń krwionośnych w obszarze nowotworowym. Pozwala to na dotlenienie guza i jego dalsze powiększanie. Stosując inhibitory odpowiednich kinaz tyrozynowych można zablokować ten proces. Do tej grupy leków należą:

• semaxinib
• vatalanib
• sunitynib
• sorafenib

Inhibitory receptorów płytkowych czynników wzrostu są stosowane w leczeniu białaczki szpikowej, glejaka oraz wielu innych nowotworów. Znajdują również zastosowanie jako leki immunosupresyjne stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Do tej grupy należą:tandutinibleflunomid

Działania niepożądane inhibitorów kinaz tyrozynowych

Działania niepożądane tych leków obserwuje się u ponad 70% pacjentów. Na szczęście zazwyczaj mają średni lub łagodny poziom nasilenia. Poważnym powikłaniem terapii jest śródmiąższowe zapalenie płuc, jednak pojawia się ono bardzo rzadko.Najczęściej występujące działania niepożądane:

• biegunki
• zmiany skórne
• osłabienie
• zaburzenia czynności wątroby

O autorze

mgr farmacji Sara Janowska

Doktorantka interdyscyplinarnych studiów doktoranckich z zakresu nauk farmaceutycznych i biomedycznych realizowanych na Uniwersytecie Medycznym w Lublinie oraz Instytucie Biotechnologii w Białymstoku.Absolwentka studiów farmaceutycznych na Uniwersytecie Medycznym w Lublinie ze specjalizacją Lek Roślinny. Uzyskała tytuł magistra broniąc pracy z dziedziny botaniki farmaceutycznej na temat właściwości antyoksydacyjnych ekstraktów pozyskanych z dwudziestu gatunków mchów. Obecnie w pracy naukowej zajmuje się syntezą nowych substancji przeciwnowotworowych oraz badaniem ich właściwości na liniach komórek nowotworowych. Przez dwa lata pracowała jako magister farmacji w aptece otwartej.

Czytaj więcej artykułów tej autorki

mgr farmacji Sara Janowska