Czynniki martwicy nowotworów. TNF-alfa w leczeniu nowotworów

Czynniki martwicy nowotworów są cytokinami prozapalnymi. Oznacza to że są białkami uczestniczącymi w wywoływaniu stanu zapalnego. Poznano dwa rodzaje tych cytokin: TNF-alfa oraz TNF-beta. Nazwy tych białek są skrótem z języka angielskiego od tumor necrosis factor, co oznacza czynnik martwicy nowotworów. Jak działają czynniki martwicy nowotworu? W jaki sposób wykorzystuje się inhibitory TNF-alfa w leczeniu chorób?

Spis treści

1. Na czym polega apoptoza?
2. Jak działają czynniki martwicy nowotworu?
3. Jak TNF-alfa wpływa na zmiany nowotworowe?
4. Skąd bierze się podwójny mechanizm działania TNF-alfa?
5. Jakie objawy wywołuje zwiększenie się poziomu TNF w organizmie?
6. TNF-alfa jako lek
7. Inhibitory TNF-alfa jako leki
8. Inhibitory TNF w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów
9. Inhibitory TNF w leczeniu nowotworów
10. Inhibitory TNF występujące w przyrodzie

Czynniki martwicy nowotworów odpowiadają za aktywację procesu zaplanowanej samobójczej śmierci komórek, czyli apoptozy. Jest to mechanizm który chroni organizm przed nadmiernym namnożeniem się zmutowanych genetycznie komórek. Gdy zawiedzie proces apoptozy dochodzi do zjawiska nowotworzenia. Zdolności proapoptotyczne TNF-alfa znalazły kliniczne zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej.

Stosowanie tego leku niestety wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi. TNF-alfa jest podawany jedynie w rzadkich przypadkach, miejscowo w obszarze guza.

Dużo szerszy potencjał terapeutyczny posiadają natomiast inhibitory TNF, które ze względu na swoje immunosupresyjne i immunomodulujące działanie są powszechnie stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych.

Na czym polega apoptoza?

Apoptoza pełni istotną rolę w utrzymaniu równowagi procesów tworzenia i umierania komórek w ludzkim ciele. Patologicznym zjawiskiem wynikającym z zahamowania zaplanowanej śmierci komórek jest powstawanie nowotworów. Jednym z mechanizmów wywołujących apoptozę jest aktywacja receptorów znajdujących się w błonie komórkowej. Te struktury błonowe nazywane są receptorami śmierci (ang. death domains). Ich aktywacja następuje między innymi po przyłączeniu odpowiedniej cząsteczki sygnałowej, np. TNF-alfa.

Gdy dojdzie do inicjacji apoptozy na skutek pobudzenia receptorów przez substancję aktywatorową, bardzo szybko następuje faza wykonawcza. Odpowiednie enzymy rozkładają białka budulcowe w komórce. DNA w jądrze zostaje skondensowane, a następnie pocięte na kawałki. Ostatecznie cała komórka ulega fragmentacji na ciałka apopototyczne, które zostają pochłonięte przez odpornościowe komórki żerne. Wydzielnony TNF-alfa posiada zdolność przyciągania neutrofili oraz stymulacji fagocytozy. Ma to znaczenie w usuwaniu pozostałych po komórce ciałek apoptotycznych.

Dzięki procesowi apoptozy, nie dochodzi do przedostania się enzymów komórkowych i uszkodzenia zdrowych tkanek w trakcie niszczenia zmutowanej komórki.

Jak działają czynniki martwicy nowotworu?

Czynniki martwicy nowotworów są produkowane przez komórki układu odpornościowego, głównie monocyty i makrofagi. Uwalnianie TNF stymulują takie bodźce jak:

• endotoksyny
• komórki nowotworowe
• toksyny bakteryjne
• pasożyty
• wirusy
• niektóre leki

Podstawową rolą TNF jest regulacja aktywności komórek odpornościowych. TNF, będący endogenną, czyli wytwarzaną przez organizm substancją prozapalną. Posiada zdolność wywoływania gorączki, stanu zapalnego oraz hamowania procesu powstawania nowotworów. Uczestniczy również w blokowaniu replikacji wirusów oraz wytwarzaniu odpowiedzi immunologicznej w postaci sepsy.

Badania wykazują że deregulacja wytwarzania TNF bierze udział w powstawaniu wielu chorób. Dotyczy to choroby Alzheimera, raka, poważnej depresji, łuszczycy czy nieswoistego zapalenia jelit (IBD).

Jak TNF-alfa wpływa na zmiany nowotworowe?

Czynniki martwicy nowotworów mają podwójny przeciwstawny charakter w stosunku do kancerogenezy. Oznacza to że w zależności od dawki mogą działać przeciwnowotworowo lub stymulować powstawanie przerzutów.

Niskie stężenia TNF stymulują wzrost masy guza. Pod jego wpływem apoptoza komórek zmutowanych jest hamowana, natomiast podlegają jej komórki zdrowe otaczające zmianę nowotworową. Jednocześnie chore komórki w większym stopniu przylegają do śródbłonka naczyń. Prowadzi to do ich wędrówki naczyniami, co skutkuje rozrzutem zmian nowotworowych po organizmie. Poziom TNF-alfa podnosi się w trakcie rozwoju niektórych nowotworów. Wysoki poziom tej substancji we krwi świadczy niekorzystnie o nasilaniu się procesów chorobowych. Z tego względu oznaczanie stężenia TNF-alfa jest używane w diagnostyce.

Wysokie stężenia TNF-alfa wywołują martwicę krwotoczną nowotworów litych. Substancja ta wywołuje uszkodzenia śródbłonka naczyń krwionośnych nowotworu. Wpływa również hamująco na wzrost, namnażanie oraz czynności komórek zarówno chorych jaki i zdrowych. Z tego faktu między innymi wynika wysoka toksyczność TNF-alfa stosowanego jako lek przeciwnowotworowy.

Skąd bierze się podwójny mechanizm działania TNF-alfa?

Te dwa przeciwne efekty wywołane przez czynnik martwicy nowotworu wynikają z dawkozależnej reakcji jakie wywołuje pobudzenie receptorów śmierci przez tą substancję. Po ich pobudzeniu możliwe są dwie ścieżki rozwoju sytuacji w komórce. Jedną z nich jest aktywacja procesów mających na celu obronę komórki przed śmiercią. Prowadzi to do syntezy szerokiej gamy białek zaangażowanych w przeżycie i namnażanie się komórek.

Drugą możliwą reakcją jest rozpoczęcie ścieżki apoptozy. Dzięki niej dochodzi do zatrzymania namnażania i różnicowania komórek nowotworowych. Śmierć komórek wywoływana TNF odgrywa jednak niewielką rolę w porównaniu z jej przytłaczającymi funkcjami w procesie zapalnym. Czynnik martwicy nowotworów aktywuje komórki układu odpornościowego. Zwiększa zdolności żerne neutrofili oraz stymuluje namnażanie i specjalizacje limfocytów T i B. W ten sposób pomaga aktywnie usunąć zmiany nowotworowe .

Jakie objawy wywołuje zwiększenie się poziomu TNF w organizmie?

Miejscowy wzrost stężenia TNF wywołuje główne objawy stanu zapalnego:

• podwyższona temperatura
• obrzęk
• zaczerwienienie
• ból
• utratę funkcji narządu

Ogólnoustrojowe wysokie stężenia TNF wywołują objawy podobne do wstrząsu hipotensyjnego. Oznacza to stan w którym dochodzi do niewydolności wielonarządowej oraz utraty przytomności w wyniku ostrej odpowiedzi organizmu na tą substancję. Z tego względu TNF-alfa jako lek przeciwnowotworowy podaje się jedynie miejscowo w obrębie guza.

Przedłużona ekspozycja na niskie stężenia TNF występuje w trakcie rozwoju choroby nowotworowej. Taka długotrwała obecność podwyższonego czynnika martwicy nowotworu wywołuje zespół wyniszczenia organizmu.

Podwyższone stężenie TNF-alfa w organizmie wiąże się ze zwiększoną podatnością na alergię. Substancja ta może również uczestniczyć w powstawaniu astmy. Obecnie naukowcy wiążą genezę wielu chorób autoimmunologicznych z nieprawidłowym poziomem czynnika wzrostu w organizmie.

TNF-alfa jako lek

Historia TNF-alfa w medycynie rozpoczęła się pod koniec XIX wieku. Żyjący w Nowym Jorku chirurg, William Coley, zaobserwował zmniejszenie się złośliwego guza po miejscowym podaniu paciorkowców - bakterii Streptococcus pyogenes. W kolejnym etapie prac, badacz zaczął stosować drobnoustroje zabite przez wysoką temperaturę. Badania wykazały że zmniejszenie się guza nowotworowego nie było związane z samymi żywymi bakteriami, a substancjami wchodzącymi w skład ich ścian komórkowych. U zwierząt laboratoryjnych, którym podano polisacharydy wchodzące w skład ścian komórkowych bakterii, wystąpiła krwotoczna martwica włóknomięsaka.

W 1975 roku wyizolowano cytokinę która powstaje w odpowiedzi immunologicznej na polisacharyd bakteryjny odkryty przez Williama Coleya. Okazało się że właśnie to białko odpornościowe, a nie substancje bakteryjne, wywołuje krwotoczną martwicę nowotworów. Substancję nazwano "tumor necrosis faktor alpha", czyli w skrócie TNF-alfa.

Czynnik martwicy nowotworów typu alfa znalazł zastosowanie jako lek przeciwnowotworowy. Ze względu na silne toksyczne działanie na organizm nie może być podawany ogólnoukładowo. Jest stosowany jedynie miejscowo w leczeniu nowotworów. Wciąż prowadzone są prace badawcze mające na celu modyfikację tej substancji, tak aby uzyskać lek o zmniejszonej toksyczności oraz zwiększonej efektywności.

Inhibitory TNF-alfa jako leki

Inhibitory TNF są lekami, które tłumią odpowiedź fizjologiczną na czynnik martwicy nowotworu (TNF), będący częścią odpowiedzi zapalnej.

Czynnik martwicy nowotworu bierze udział w powstawaniu zaburzeń autoimmunologicznych oraz immunologicznych. Do tej grupy zaburzeń należą choroby takie jak:

• reumatoidalne zapalenie stawów
• zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
• nieswoiste zapalenia jelit
• łuszczyca
• ropne zapalenie skóry
• oporna na leczenie astma

W związku z tym wciąż prowadzone są badania nad nowymi lekami o charakterze inhibitorów TNF które mogłyby być stosowane w terapii tych chorób.

Ze względu na rolę TNF-alfa w usuwaniu komórek nowotworowych, inhibitory tego białka stymulują powstawanie zmian nowotworowych takich jak chłoniaki. Do pozostałych działań niepożądanych tych leków należą:

• infekcje (zwłaszcza reaktywację utajonej gruźlicy)
• niewydolność serca
• wzbudzenie autoprzeciwciał
• reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Hamowanie aktywności TNF można osiągnąć przy pomocy przeciwciał monoklonalnych. Do tej grupy leków należą:

• infliksymab
• adalimumab
• certolizumab
• golimumab

Zablokowanie aktywności TNF można również wywołać stosując rekombinowane białko receptorowe, które blokuje receptor czynnika martwicy nowotworu. Tak działającym lekiem jest etanercept.

Inhibitory TNF w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów

Zostało udowodnione że czynnik martwicy nowotworu pełni kluczową rolę w rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów. Wykazano, że poziom TNF wzrasta zarówno w płynie maziowym, jak i w błonie maziowej pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Prowadzi to do powstania miejscowego stanu zapalnego.

Kliniczne zastosowanie inhibitorów TNF w reumatoidalnym zapaleniu stawów zostało udowodnione przez Marc Feldmanna i Ravinder N. Mainia. Leki anty-TNF pomagają wyeliminować nieprawidłową aktywność komórek B które odpowiadają za rozwój choroby.

Wykazano również że terapia, która łączy inhibitory TNF z metotreksatem, wykazuje wyższą skuteczność w przywracaniu jakości życia osobom cierpiącym na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu z terapią pojedynczym lekiem.

Inhibitory TNF w leczeniu nowotworów

Ze względu na opisany wcześniej udział TNF w powstawaniu przerzutów, inhibitory tej substancji znalazły zastosowanie jako potencjalne leki przeciwnowotworowe.

Terapia anty-TNF wykazała jedynie umiarkowaną skuteczność w leczeniu raka.

Infliksymab, będący inhibitorem TNF-alfa wywołuje przedłużoną stabilizację choroby u niektórych pacjentów.

Inny lek z tej grupy, etanercept był badany pod kątem leczenia pacjentów z rakiem sutka oraz rakiem jajnika. Wykazał również stabilizację stanu chorobowego u pacjentów.

Z drugiej strony badania nad zastosowaniem tych leków w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki nie wykazały satysfakcjonującej skuteczności w porównaniu z placebo.

Inhibitory TNF występujące w przyrodzie

Najnowsze badania wykazują że również substancje aktywne zawarte w roślinach mogą posiadać zdolność hamowania TNF-alfa. Takie właściwości posiada kurkumina znajdująca się w kurkumie oraz katechiny pochodzące z zielonej herbaty.

Istnieją również badania sugerujące że właściwości przeciwzapalne konopi indyjskich oraz jeżówki purpurowej są związane z inhibicją czynnika martwicy nowotworu.

O autorze

mgr farmacji Sara Janowska

Doktorantka interdyscyplinarnych studiów doktoranckich z zakresu nauk farmaceutycznych i biomedycznych realizowanych na Uniwersytecie Medycznym w Lublinie oraz Instytucie Biotechnologii w Białymstoku.Absolwentka studiów farmaceutycznych na Uniwersytecie Medycznym w Lublinie ze specjalizacją Lek Roślinny. Uzyskała tytuł magistra broniąc pracy z dziedziny botaniki farmaceutycznej na temat właściwości antyoksydacyjnych ekstraktów pozyskanych z dwudziestu gatunków mchów. Obecnie w pracy naukowej zajmuje się syntezą nowych substancji przeciwnowotworowych oraz badaniem ich właściwości na liniach komórek nowotworowych. Przez dwa lata pracowała jako magister farmacji w aptece otwartej.

Czytaj więcej artykułów tej autorki

mgr farmacji Sara Janowska