Czym jest mutacja nowotworowa? Kiedy jest powodem do zmartwień?

Mutacje nowotworowe są szkodliwą zmianą w DNA wywołującą utratę kontroli nad podziałami komórkowymi. W wyniku takiego uszkodzenia materiału genetycznego, komórki nadmiernie namnażają oraz nie różnicują się. Tracą również zdolność do zaplanowanej śmierci. Ze względu na te uszkodzenia, tkanki zbudowane ze zmutowanych komórek nadmiernie się rozrastają - to właśnie w ten sposób powstają guzy nowotworowe.

Spis treści

1. Czym jest cykl komórkowy?
2. Jak mutacje wpływają na przebieg cyklu komórkowego?
3. Czym są antyonkogeny?
4. Czym są protoonkogeny?
5. Jakie czynniki mogą wywołać onkogenezę?
6. Czy każda mutacja nowotworowa prowadzi do powstania nowotworu?
7. Kiedy mutacje nowotworowe prowadzą do powstania zmiany nowotworowej?
8. Dziedziczne mutacje nowotworowe

Mutacja nowotworowa skutkuje utratą mechanizmów blokujących nadmierne namnażanie się komórek. Uszkodzeniu ulega również proces zaplanowanej śmierci komórki, czyli apoptozy. Należy przy tym pamiętać, że nie każda mutacja DNA jest jednak mutacją nowotworową. Aby doszło do uszkodzenia prowadzącego do powstanie nowotworu, zmiana musi dotyczyć genów odpowiedzialnych za kontrolę cyklu komórkowego.

Czym jest cykl komórkowy?

Cykl komórkowy jest serią procesów prowadzących do podziału komórki. Zasadniczo można go podzielić na interfazę oraz podział. Interfaza służy wzrostowi, syntezie DNA oraz gromadzeniu substancji przez komórkę. Prawidłowy podział komórki somatycznej, czyli budującej ciało, prowadzi do powstania dwóch identycznych genetycznie komórek.

Cykl jest kontrolowany przez specjalne białka należące do grup cyklin i kinaz. Substancje te są odpowiedzialne za przekazywanie informacji o przejściu w kolejną fazę cyklu oraz rozpoczęciu podziału. Taka wiadomość może pochodzić z jądra komórkowego lub z zewnątrz, od innych tkanek organizmu.

W organizmie większość komórek znajduje się w trybie G0, czyli fazie spoczynkowej. Cykl podziałowy następuje w momencie gdy otrzymują one odpowiedni sygnał stymulujący.

Jak mutacje wpływają na przebieg cyklu komórkowego?

Jeżeli uszkodzeniu ulegną geny zawierające informacje potrzebne do syntezy białek odpowiedzialnych za kontrolę cyklu komórkowego, może dojść do niekontrolowanych podziałów komórki. Taką zmianę nazywamy mutacją nowotworową. W konsekwencji komórka jest niewrażliwa na sygnały wzywające do zaprzestania podziałów.

Geny odpowiedzialne za kontrolę cyklu komórkowego, ulegające mutacjom, dzielimy na protoonkogeny oraz antyonkogeny.

Czym są antyonkogeny?

Antyonkogeny to geny odpowiedzialne za hamowanie podziałów komórkowych. Inna ich nazwa to geny supresorowe. Do tej kategorii zalicza się między innymi:

• gen TP53 - "strażnik genomu", bierze udział w inicjacji programowanej śmierci uszkodzonych komórek. Mutacja tego genu występuje w 50% zmian nowotworowych
• RB1 - rak siatkówki często jest powiązany z uszkodzeniami tego genu
• BRCA1- mutacje tego genu mogą wywołać raka piersi
• BRCA2 - rak piersi i rak jajników może być powiązany z mutacją tego genu
• gen APC- mutacja może wywołać raka okrężnicy

Białka kodowane przez te geny są zabezpieczeniem przed rozwojem choroby nowotworowej. Antyonkogeny uczestniczą również w naprawie DNA oraz sterowaniu rozwojem układu nerwowego. Kontrolują przechodzenie komórki w kolejne etapy cyklu.

Jeżeli DNA jest uszkodzone, białka kodowane przez antyonkogeny blokują przejście w kolejną fazę procesu podziału. Sprawia to że są one genami opiekuńczymi, strzegącymi stabilności DNA komórek organizmu.

Jeżeli dojdzie do mutacji, czyli zmiany w zapisie informacji zawartej w antyonkogenach, podziały komórkowe nie są hamowane. W wyniku tego tego komórki które mają uszkodzone DNA podlegają kolejnym podziałom. Oznacza to niekontrolowane namnażanie mimo wadliwości. Stanowi to drogę do powstawania zmian nowotworowych.

Czym są protoonkogeny?

Protoonkogen to gen znajdujący się w zdrowej komórce, który na skutek mutacji może przekształcić się w gen nowotworowy. Taki uszkodzony gen określamy mianem onkogenu. Do tej grupy zaliczamy geny:

• SIS
• HST
• RET
• erb A
• N-myc
• Fos
• Abl
• H-RAS

Protonkogeny pełnią liczne funkcje w zdrowej komórce. Do tej grupy zaliczane są geny potrzebne do syntezy czynnika wzrostu, białek receptorowych czy regulatorowych. Ich rolą jest inicjowanie oraz kontrola podziałów komórkowych. Biorą również udział w procesie apoptozy.

Przekształcenie protoonkogenu w onkogen często jest związane z mutacją chromosomalną. Oznacza to np. przeniesienie fragmentu jednego chromosomu na inny lub zdublowaniu fragmentu treści na nim zawartej. Przykładem jest chromosom Philadelphia występujący u 90% chorych na przewlekłą białaczkę szpikową.

Proces przemiany protoonkogenu w onkogen nazywany jest onkogenezą. Antyonkogeny są genami hamującymi ten proces.

Jakie czynniki mogą wywołać onkogenezę?

Onkogeneza może być wywołana przez mutacje chromosomalną lub punktową, czyli taką która dotyczy pojedynczego genu. Zmiana taka może również powstać w wyniku włączenia do komórki DNA wirusa onkogennego.

Czynniki wywołujące onkogenezę dzieli się na chemiczne, fizyczne oraz biologiczne.

• Czynniki chemiczne wywołujące onkogenezę

Czynniki chemiczne to różnego rodzaju substancje posiadające właściwości mutagenne. Substancje te określa się mianem kancerogenów. Dzielą się one na dwie grupy: inicjatory oraz promotory kancerogenezy. Do promotorów zalicza się endogenne substancje stymulujące rozwój zmian nowotworowych takie jak estrogeny czy cytokiny.

Inicjatory to substancje wywołujące mutacje w DNA prowadzącą do powstania zmiany nowotworowej. Przykładowe substancje to:

• arsen
• azbest
• benzen
• nikiel
• alkohol
• leki alkilujące
• aflatoksyna - toksyczna substancja wytwarzana przez pleśń
• produkty powstałe w wyniku spalania tytoniu
• dioksyny
• rodniki

• Kancerogeny fizyczne

Do tej kategorii czynników należy promieniowanie jonizujące oraz promieniowanie UV.

• Kancerogeny biologiczne

Do kancerogenów biologicznych zaliczane są wirusy onkogenne. Wszystkie wirusy namnażają się w procesie w trakcie którego wprowadzają swoje DNA do materiału genetycznego gospodarza. Niektóre z nich wprowadzają razem z nim geny wywołujący niekontrolowany wzrost oraz namnażanie się zainfekowanej komórki. W ten sposób doprowadzają do powstania zmiany nowotworowej. Szacuje się że 15% nowotworów złośliwych u ludzi jest wywołanych przez mutacje nowotworowe powstałe w wyniku działania onkowirusów.

Przykładem wirusa onkogennego jest HPV, zwiększający ryzyko powstania raka szyjki macicy. Obecnie dostępna jest szczepionka przeciwko HPV zabezpieczająca przed tym czynnikiem kancerogennym.

Inne onkowirusy:

• HHV -8 - herpesvirus 8 (wirus mięsaka Kaposiego)
• HBV - wirus zapalenia wątroby typu B
• HCV - wirus zapalenia wątroby typu C
• EBV - wirus Epsteina-Barr

Czy każda mutacja nowotworowa prowadzi do powstania nowotworu?

Zmiany w DNA pojawiają się dość często. Powstają samoistnie lub w wyniku działania czynników kancerogennych. Większość uszkodzeń jest usuwana przez wewnątrzkomórkowe mechanizmy naprawcze.

Jeżeli zmiany są zbyt poważne komórka kierowana jest na drogę apoptozy, czyli programowanej samobójczej śmierci. Celem tego procesu jest usuwanie wadliwych komórek. Jeżeli ten mechanizm nie zadziała dojdzie do rozwoju procesu nowotworzenia.

Kiedy mutacje nowotworowe prowadzą do powstania zmiany nowotworowej?

Gdy mutacja dotyczy genów kodujących białka odpowiedzialne za naprawę DNA i stabilność genomu dochodzi do powstania wielu nowych uszkodzeń w materiale genetycznym. W takiej sytuacji powstaje wiele różnych mutacji nowotworowych.

W takiej zmienionej komórce zostają upośledzone mechanizmy kontrolujące cykl podziałów jak również mechanizm programowanej śmierci. Wraz z kolejnymi mutacjami niestabilność genomu narasta, co oznacza że nowe uszkodzenia pojawiają się w szybszym tempie.

Sytuacja doprowadza do utraty homeostazy jak również nabycia cech fenotypu nowotworowego. Oznacza to że uszkodzone komórki wyglądają inaczej niż zdrowe, jak również przestają pełnić fizjologiczne funkcje w organizmie.

Nowotwory są chorobami wielogenowymi. Oznacza to że pojedyncza mutacja bezpośrednio nie wywołuje powstania zmiany nowotworowej. Procesy patologiczne w komórkach i tkankach następują gdy w wyniku mutacji inicjującej dochodzi do powstania kolejnych, które razem doprowadzają do utraty kontroli nad namnażaniem się oraz programowaną śmiercią.

Dziedziczne mutacje nowotworowe

Ocenia się że 5-10% wszystkich zachorowań na nowotwory jest powiązane z wrodzonymi predyspozycjami genetycznymi. Wynika to z faktu że mutacje mogą być przekazywane pokoleniowo. Posiadanie wadliwego genu wywołuje jedynie zwiększenie prawdopodobieństwa zachorowania, ponieważ nowotwory są chorobami wielogenowymi.

Przykładem może być uszkodzony gen BRCA1, zwiększający ryzyko zachorowania na raka piersi.

Innym przykładem jest nieprawidłowy RB, powiązany z zachorowaniami na siatkówczaka. Nie oznacza to jednak że mamy do czynienia z dziedziczną formą nowotworu.

Chorobę nowotworową wywołuje wiele nawarstwiających się mutacji, nie jeden uszkodzony gen.

O autorze

mgr farmacji Sara Janowska

Doktorantka interdyscyplinarnych studiów doktoranckich z zakresu nauk farmaceutycznych i biomedycznych realizowanych na Uniwersytecie Medycznym w Lublinie oraz Instytucie Biotechnologii w Białymstoku.Absolwentka studiów farmaceutycznych na Uniwersytecie Medycznym w Lublinie ze specjalizacją Lek Roślinny. Uzyskała tytuł magistra broniąc pracy z dziedziny botaniki farmaceutycznej na temat właściwości antyoksydacyjnych ekstraktów pozyskanych z dwudziestu gatunków mchów. Obecnie w pracy naukowej zajmuje się syntezą nowych substancji przeciwnowotworowych oraz badaniem ich właściwości na liniach komórek nowotworowych. Przez dwa lata pracowała jako magister farmacji w aptece otwartej.

Więcej artykułów tej autorki

mgr farmacji Sara Janowska