Chłoniak grudkowy: przyczyny, objawy, leczenie

Chłoniak grudkowy należy do grupy chłoniaków nieziarniczych o niskim stopniu złośliwości. Zwykle przez długi czas nie daje żadnych objawów. Co może świadczyć o rozwoju chłoniaka grudkowego? Jak stawia się diagnozę i jak przebiega leczenie? Jakie są rokowania?

Spis treści

1. Chłoniak grudkowy: częstość występowania
2. Chłoniak grudkowy: patogeneza
3. Chłoniak grudkowy: objawy
4. Chłoniak grudkowy: diagnostyka i rozpoznanie
5. Chłoniak grudkowy: stopień zaawansowania
6. Międzynarodowy indeks prognostyczny chłoniaka grudkowego
7. Chłoniak grudkowy: różnicowanie
8. Chłoniak grudkowy: leczenie i jego skutki uboczne
9. Chłoniak grudkowy: wznowa
10. Chłoniak grudkowy: rokowania

Chłoniak grudkowy (ang. follicular lymphoma, FL) jest dobrze zróżnicowanym nowotworem należącym do grupy chłoniaków nieziarniczych, inaczej nazywanych niehodgkinowskimi (ang. Non-Hodgkin Lymphoma).

Czynniki ryzyka zachorowania na chłoniaka grudkowego nie zostały do tej pory poznane.

Wywodzi się z limfocytów B, które są częścią składową układu chłonnego, tworzą ośrodki rozmnażania grudek chłonnych.

Liczne, niekontrolowane podziały komórek nowotworowych w węzłach chłonnych prowadzą do powstawania guzów, których stwierdzenie przez pacjenta jest często pierwszym objawem choroby i przyczyną udania się do lekarza pierwszego kontaktu.

Tkanka chłonna znajduje się w całym organizmie, dlatego nie ma typowego miejsca występowania chłoniaka grudkowego, najczęściej jednak obserwuje się jego rozwój w węzłach chłonnych szyi, pach oraz pachwin.

Chłoniak grudkowy jest nowotworem o niskim stopniu złośliwości, cechuje się zazwyczaj powolnym wzrostem i dobrym rokowaniem, w literaturze opisywane są samoistne remisje choroby.

Cechą charakterystyczną tego nowotworu jest długotrwały, bezobjawowy przebieg. Z tego powodu w większości przypadków choroba jest uogólniona w chwili rozpoznania, a zajęcie szpiku kostnego występuje u około 60% pacjentów.

Chłoniak grudkowy: częstość występowania

Chłoniak grudkowy jest nowotworem, który stanowi około 20% wszystkich chłoniaków oraz około 70% chłoniaków łagodnych, o małej dynamice rozwoju, postępujących powolnie (tzw. chłoniaki indolentne).

Pod względem częstości występowania, w Europie jest drugim najczęściej opisywanym chłoniakiem, zaraz po chłoniaku rozlanym z dużych komórek B (DLBCL, Diffuse Large B-cell Lymphoma).

Nieznacznie częściej rozpoznawany jest u kobiet niż u mężczyzn. Prawie zawsze występuje w dorosłych, najczęściej obserwowany jest u osób w średnim i starszym wieku, średnia wieku to 55-60 rok życia.

Chłoniak grudkowy: patogeneza

Chłoniak grudkowy jest nowotworem wywodzącym się ze zmienionych limfocytów B, które znajdują się w ośrodkach rozmnażania grudek chłonnych.

U większości chorych za rozwój choroby odpowiedzialna jest zmiana cytogenetyczna, a dokładniej translokacja t(14,18), w wyniku której część chromosomu 18 przeniesiona została na chromosom 14.

W efekcie dochodzi do powstawania w nadmiernej ilości białka antyapoptotycznego BCL2, czego skutkiem jest zahamowanie zaprogramowanej, fizjologicznej śmierci komórek i ich patologiczny, niekontrolowany rozrost.

Należy zaznaczyć, że translokacja t(14,18) może występować u niektórych osób fizjologicznie i samo jej wykrycie nie stanowi podstawy do rozpoznania chłoniaka grudkowego, ani włączenia specjalistycznego leczenia.

Chłoniak grudkowy: objawy

Do objawów często występujących w przebiegu chłoniaka należą:

• limfadenopatia

Powiększenie węzłów chłonnych szyi, pach jest najczęstszym objawem choroby nowotworowej układu chłonnego; powiększone węzły mają średnicę powyżej 2 cm i wyczuwane są przez pacjenta jako bezbolesne podskórne guzki lub pakiety guzków, nad którymi skóra nie jest zaczerwieniona, ani zmieniona zapalnie, nie ma przetok.

Węzły chłonne są przesuwalne względem skóry.

Sytuacja zmienia się, gdy powiększone są węzły chłonne położone głębiej, których nie ma możliwości zbadania przez powłoki skórne.

Mogą one powodować ucisk innych narządów i powodować kaszel, uczucie duszności, ból brzucha, ból pleców czy ból w klatce piersiowej, a nawet trudności w oddychaniu.

Zajęte przez proces nowotworowy mogą być także inne narządy układu limfatycznego, jak śledziona, migdałki, zdecydowanie rzadziej narządy pozalimfatyczne jak przewód pokarmowy czy skóra.

• zlewne nocne poty
• gorączka bez uchwytnej przyczyny powyżej 38^oC, trwająca co najmniej 2 tygodnie
• niezamierzona utrata masy ciała powyżej 10% w przeciągu nie więcej niż 6 miesięcy
• zmęczenie
• brak apetytu
• niedokrwistość
• infekcje, częste przeziębienia i zakażenia, które trudno poddają się leczeniu i nawracają
• krwawienia, wybroczyny, zmiany na skórze spowodowane są zmniejszoną ilością płytek krwi; często pojawiają się krwawienia z dziąseł i krwawienie z nosa oraz zwiększona predyspozycja do tworzenia się zasinień
• splenomegalia, czyli powiększenie śledziony

Chłoniak grudkowy: diagnostyka i rozpoznanie

Na podejrzenie chłoniaka grudkowego lekarza mogą nakierować objawy przedmiotowe zgłaszane przez pacjenta.

Do rozpoznania choroby niezbędne jest wykonanie specjalistycznych badań obrazowych i laboratoryjnych, jednak ostateczną diagnozę postawić można jedynie na podstawie badania histopatologicznego i immunohistochemicznego węzła chłonnego.

Cały węzeł chłonny pobierany jest do badania w warunkach szpitalnych, w znieczuleniu miejscowym lub ogólnym, a następnie transportowany do laboratorium i oceniany przez lekarza specjalistę patomorfologa pod mikroskopem.

Należy pamiętać, że nie należy ustalać rozpoznania na podstawie obrazu z BAC (biopsja aspiracyjna cienkoigłowa) węzła chłonnego, ponieważ nie umożliwia ona oceny struktury tkankowej nowotworu.

Jest to dopuszczalne jedynie wyjątkowych sytuacjach, w których zmiany chorobowe znajdują się w nietypowej lokalizacji i pobranie ich w całości do badania nie jest możliwe.

Dodatkowo należy wtedy wykonać badania cytogenetyczne, badania immunofenotypowe, a także badanie fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH, fluorescent in situ hybridization) aby ocenić, czy występuje typowa translokacja t(14,18).

Na podstawie rodzaju i ilości komórek, z których zbudowany jest węzeł chłonny, lekarz rozpoznaje chłoniaka grudkowego i klasyfikuje według stopnia zaawansowania histopatologicznego: 1, 2, 3A lub 3B.

U każdego pacjenta, u którego rozpoznano chorobę należy wykonać między innymi:

• mielogram i trepanobiopsję szpiku, aby potwierdzić lub wykluczyć rozsiew nowotworu do szpiku kostnego
• morfologię krwi obwodowej z rozmazem
• badania biochemiczne wydolności wątroby i nerek
• badania aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH, lactate dehydrogenase)
• stężenia beta2-mikroglobuliny, proteinogram

oraz wiele innych badań laboratoryjnych i obrazowych. Dopiero po dokonaniu pełnej diagnostyki i określeniu stanu zdrowia pacjenta możliwe jest włączenie specjalistycznego leczenia.

Chłoniak grudkowy: stopień zaawansowania

Po badaniu histopatologicznym węzła chłonnego i zdiagnozowaniu chłoniaka grudkowego, lekarz musi określić stopień zaawansowania choroby nowotworowej (ang. staging). Jest to niezbędne do ustalenia dalszego planu leczenia pacjenta.

Systemem który umożliwia lekarzowi ocenę stopnia rozprzestrzenienia się chłoniaka grudkowego jest międzynarodowa klasyfikacja wg. Ann Arbor.

Oceniamy w niej ilość zajętych grup węzłów chłonnych oraz innych narządów układu chłonnego, ich stosunek względem przepony, zajęcie szpiku kostnego, a także zajęcie odległych narządów.

Dodatkowym parametrem branym pod uwagę podczas ustalania stopnia zaawansowania choroby jest występowanie objawów ogólnych choroby, takich jak nocne zlewne poty, gorączka powyżej 38^oC bez uchwytnej przyczyny trwająca powyżej 2 tygodni, a także utrata masy ciała o 10% w czasie nie dłuższym niż 6 miesięcy.

Gdy lekarz stwierdza obecność powyższych objawów, do cyfr rzymskich określających zaawansowanie choroby od I do IV dodaje literę "B", jeżeli objawy ogólne nie występują, dodaje literę "A".

Literą "E" w klasyfikacji Ann Arbour oznacza się chłoniaka grudkowego, który ma lokalizację pozawęzłową, czyli zajmuje narząd lub tkanki inne niż węzły chłonne (ang. extranodal).

Literę "S" dodaje się, gdy proces nowotworowy obejmuje śledzionę.

Międzynarodowy indeks prognostyczny chłoniaka grudkowego

Do oceny rokowania u chorych na chłoniaka grudkowego służy międzynarodowy wskaźnik prognostyczny chłoniaka grudkowego (ang. Follicular Lymphoma-specific International Prognostic Index, FLIPI).

Na podstawie poniższych 5 parametrów możliwe jest określenie ryzyka progresji choroby po skończonym leczeniu oraz dostosowanie ilości wizyt kontrolnych u lekarza prowadzącego terapię.

FLIPI 1 → prognoza przeżycia całkowitego

• zajęcie więcej niż 4 lokalizacji węzłowych
• wiek pacjenta powyżej 60 lat
• podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH)
• choroba w stadium III lub IV zaawansowania klinicznego według Ann Arbor
• stężenie hemoglobiny poniżej 12 g/dl

FLIPI 2 → prognoza przeżycia wolnego od progresji

• węzły chłonne powyżej 6 cm wielkości
• zajęcie szpiku kostnego
• wiek pacjenta powyżej 60 lat
• beta2-mikroglobulina powyżej górnej granicy normy
• stężenie hemoglobiny poniżej 12 g/dl

Chłoniak grudkowy: różnicowanie

Chłoniaka grudkowego należy różnicować z innymi chorobami nowotworowymi układu limfatycznego, zwłaszcza z pozostałymi chłoniakami nieziarniczymi z małych limfocytów B. Szczególną uwagę trzeba zwrócić na:

• przewlekłą białaczkę limfocytową (CLL, chronic lymphocytic leukemia)
• chłoniaka z komórek płaszcza (MCL, mantle cell lymphoma)
• śledzionowego chłoniaka strefy brzeżnej (SMZL, plenic B-cell marginal zone lymphoma)
• chłoniaka limfoplazmocytowego (LPL, lymphoplasmacytic lymphoma)

Przed postawieniem ostatecznej diagnozy należy wykluczyć powyższe choroby rozrostowe, ponieważ charakteryzują się występowaniem podobnych objawów klinicznych.

Bez badania histopatologicznego tkanki zmienionej chorobowo i badania immunohistochemicznego nie należy rozpoznawać chłoniaka grudkowego.

Chłoniak grudkowy: leczenie i jego skutki uboczne

Leczenie chłoniaka grudkowego powinno być dostosowane indywidualnie do każdego pacjenta, w zależności od klasyfikacji histopatologicznej chłoniaka, stopnia zaawansowania klinicznego choroby, wieku chorego, jego stanu zdrowia oraz występowania chorób towarzyszących.

Odbywa się ono najczęściej w wyspecjalizowanych ośrodkach, gdzie lekarze specjaliści dobierają chorym odpowiednie schematy leczenia.

Do głównych celów terapii należą:

• zahamowanie wzrostu nowych komórek nowotworowych
• zniszczenie komórek nowotworowych
• leczenie objawów choroby
• poprawa jakości życia pacjenta

Metody leczenia chłoniaka grudkowego

• OBSERWACJA

Pacjent u którego zdiagnozowano nowotwór o niewielkiej masie, ale u którego nie występują jeszcze objawy chorobowe, jak ból, gorączka, utraty masy ciała czy nocne zlewne poty, często poddawany jest uważnej obserwacji, bez stosowania jakiegokolwiek leczenia.

Chorzy są pod stałą opieką lekarzy, a specjalistyczna terapia włączana jest dopiero po pojawieniu się pierwszych objawów choroby lub ich postępowaniu. Cały proces jedynie monitorowania pacjenta może trwać nawet 10 lat.

Zaobserwowano przypadki (5-25% chorych) samoistnej regresji chłoniaka grudkowego o niskim stopniu zaawansowania i niewielkiej masie nowotworu.

Do działań niepożądanych tej metody leczenia należy narastający stres pacjenta związany z brakiem podawania leków i postawą wyczekującą.

Bardzo ważna jest rozmowa lekarza z pacjentem, podczas której chory ma czas i okazję zadać wszelkie nurtujące go pytania odnośnie choroby i terapii.

• RADIOTERAPIA

Radioterapia to metoda leczenia polegająca na hamowaniu wzrostu i zniszczeniu komórek nowotworowych przy wykorzystaniu promieniowania.

W terapii chłoniaka grudkowego najczęściej stosowana jest radykalna teleradioterapia obszarów pierwotnie zajętych.

Jest to technika, w której wiązka promieniowania generowana jest przez specjalne urządzenie umieszczone w pewnej odległości od tkanek i kierowana na obszar ciała, w którym znajduje się nowotwór.

Nowoczesne urządzenia umożliwiają precyzyjne skierowanie wiązki promieni na miejsce zmienione chorobowo, co pozwala na ochronę zdrowych tkanek sąsiadujących.

Do działań niepożądanych tej terapii należą objawy związane z napromienianiem narządów objętych procesem rozrostowym lub z nimi sąsiadujących, których nie ma możliwości przed promieniowaniem ochronić.

Skóra może stać się sucha, wiotka i bardziej napigmentowana, a na jej powierzchni często pojawiają się teleangiektazje, czyli pajączki naczyniowe.

Do bardzo rzadkich powikłań leczenia należy wystąpienie wtórnego nowotworu w tkankach, które uległy napromieniowaniu. Należy o tym pamiętać decydując się na tę metodę leczenia.

• CHEMIOTERAPIA

Chemioterapia to metoda lecznicza polegająca na podawaniu chorym specjalistycznych leków, tzw. cytostatyków, mających za zadanie zniszczenie, zahamowanie wzrostu oraz blokowanie podziałów komórek nowotworowych.

Leki podawane są drogą dożylną, doustną lub dokanałową, w przypadku gdy doszło do rozsiewu nowotworu do ośrodkowego układu nerwowego i wymagane jest podanie chemioterapii do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Lekarz specjalista decyduje o drodze podania, rodzaju i schematu chemioterapii, jakiej poddany będzie pacjent.

Terapią wielolekową nazywa się schemat leczenia, w którym wykorzystywane jest kilka chemioterapeutyków jednocześnie.

Do działań niepożądanych chemioterapii należą między innymi niedokrwistość, złe samopoczucie, bóle głowy, nudności i wymioty, gorączka, objawy grypopodobne, owrzodzenia jamy ustnej i gardła, przejściowe osłabienie lub utrata włosów, zmiany skórne, biegunki, zaparcia, zaburzenia cyklu miesiączkowego, a także problemy z oddawaniem moczu, a nawet zmiana jego koloru.

Wystąpienie działań niepożądanych oraz ich intensywność zależy indywidualnie od organizmu każdego pacjenta, zastosowanej terapii i schematu leczenia, skojarzenia leków. Skutki uboczne częściej pojawiają się podczas terapii wielolekowej niż monoterapii.

• GŁÓWNE SCHEMATY LECZENIA CHŁONIAKA GRUDKOWEGO

Schematy leczenia z wykorzystaniem kilku chemioterapeutyków ustalane są w zależności od zaawansowania klinicznego nowotworu według klasyfikacji Ann Arbor i wskaźnika rokowniczego FLIPI.

Terapia składa się najczęściej z 2-4 lub 6-8 cykli chemioterapii podawanych co 3-4 tygodni.

• CVP (cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon)
• R-CVP (rytuksymab, cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon)
• CHVP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon)
• R-CVP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon)

• IMMUNOTERAPIA

Radioimmunoterapia, czyli leczenie za pomocą przeciwciała monoklonalnego, do którego dołączona jest substancja promieniotwórcza.

Jest to specjalistyczny lek, który po rozpoznaniu antygenów znajdujących się na komórkach nowotworowych, uwalnia substancję promieniotwórczą i w ten sposób niszczy komórki zmienione nowotworowo.

Przeciwciałami stosowanymi w terapii chłoniaka grudkowego są rytuksymab, a także przeciwciała znakowane promieniotwórczym radioizotopem jak 90Y- ibrytumomab tiuksetanu i jodek sodu 131 tositumomab.

• LECZENIE OPERACYJNE

Nowotwory układu limfatycznego rzadko obejmują jedną okolicę ciała, więc leczenie operacyjne zdarza się w wyjątkowych sytuacjach, nie jest to typowa metoda leczenia chłoniaków, a guzów litych.

• PRZESZCZEPIENIE KOMÓREK MACIERZYSTYCH

Przeszczepienie komórek macierzystych jest metodą leczenia obarczoną występowaniem wielu działań niepożądanych i z tego powodu nie jest stosowana rutynowo. Polega na pobraniu własnych komórek macierzystych pacjenta (autoprzeszczep, przeszczep autogeniczny) lub od specjalnie dobranego dawcy (alloprzeszczep, przeszczep allogeniczny) i wszczepieniu ich z powrotem po zakończeniu wysokodawkowej chemioterapii, która ma za zadanie zniszczyć komórki nowotworowe. Komórki macierzyste wprowadza się do organizmu pacjenta poprzez wlew dożylny.

• OBSERWACJA PO LECZENIU

Chory, który przebył leczenie chłoniaka grudkowego powinien pozostawać z prowadzącym lekarzem hematologiem w stałym kontakcie i zgłaszać się na wyznaczane wizyty kontrolne.

Badanie podmiotowe i przedmiotowe pacjenta oraz badania laboratoryjne, powinny być wykonywane przez pierwsze 5 lat po ukończeniu terapii co 3-6 miesięcy, a następnie co 1 rok, lub częściej kiedy lekarz prowadzący pacjenta uzna to za konieczne.

Badania obrazowe, jak tomografia komputerowa, nie powinny być wykonywane przy każdej wizycie lekarskiej ze względu na duże dawki szkodliwego promieniowania rentgenowskiego.

Wystarczy, gdy będą zlecane co 6 miesięcy przez pierwsze 2 lata, a następnie raz do roku.

Częste kontrole lekarskie i dokładna diagnostyka chorych umożliwiają w szybkim czasie wykrycie nawrotu choroby i ponowne włączenie leczenia.

Chłoniak grudkowy: wznowa

Choroba nawrotowa oznacza ponowne pojawienie się komórek nowotworowych w organizmie pacjenta.

Aby określić, czy chłoniak grudkowy przekształcił się w formę agresywną, należy ponownie pobrać węzeł chłonny do badania histopatologicznego.

Schemat leczenia pacjenta z nawrotem choroby nowotworowej zależy w dużej mierze od jego stanu zdrowia oraz skuteczności stosowanych wcześniej metod leczenia.

W terapii choroby nawrotowej stosuje się najczęściej immunochemioterapię, rytuksymab w monoterapii oraz chemioterapię wysokodawkową wraz z przeszczepianiem własnych komórek macierzystych pacjenta.

Należy pamiętać o wykonywaniu badań obrazowych w trakcie leczenia oraz oceny odpowiedzi na leczenie przy pomocy tomografii komputerowej (TK) rezonansu magnetycznego (MRI) lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography).

Badanie PET to specjalistyczna technika obrazowania wykorzystująca promieniowanie wytwarzane w tkankach pacjenta zmienionych chorobowo, po wcześniejszym podaniu mu dożylnie radiofarmaceutyku.

Najczęściej jest to 18F fluorodeoksyglukoza (FDG), która zawiera promieniotwórczy izotop fluoru.

W związku z tym, że metabolizm znakowanej glukozy w tkankach nowotworowych jest identyczny jak zwykłej glukozy i dużo intensywniejszy niż w zdrowych tkankach, można z dużą dokładnością zlokalizować obszary w organizmie chorego, w których toczy się proces nowotworowy.

Chłoniak grudkowy: rokowania

Chłoniak grudkowy jest nowotworem układu chłonnego postępującym powoli, o małej złośliwości i zazwyczaj dobrym rokowaniu.

Jego cechą charakterystyczną jest wieloletni przebieg, chory może przeżyć około 10 lat bez leczenia, gdy chłoniak nie powoduje żadnych objawów i zostanie zdiagnozowany we wczesnym stadium zaawansowania klinicznego.

U 15% chorych do progresji choroby dochodzi bardzo szybko, od rozpoznania nowotworu do zgonu mijają jedynie około 2 lata.

Do oceny rokowania u chorych na chłoniaka grudkowego służy międzynarodowy wskaźnik prognostyczny chłoniaka grudkowego FLIPI1 oraz FLIPI2, które zostały omówione dokładniej powyżej.