Talidomid: działanie, wskazania, przeciwskazania, skutki uboczne

Talidomid jest lekiem immunomodulującym wykorzystywanym obecnie głównie w terapii szpiczaka mnogiego. Został on wprowadzony do sprzedaży w 1957 r. jako lek uspokajający i nasenny, przeznaczony głównie dla kobiet w ciąży. Wówczas nie było wiadomo, że stosowanie talidomidu w pierwszych 3-6 tygodniach ciąży wiąże się z powstaniem malformacji u rozwijającego się płodu.

Spis treści

1. Talidomid: działanie
2. Talidomid: wskazania, przeciwwskazania, interakcje
3. Talidomid: dawkowanie
4. Talidomid: działania niepożądane
5. Talidomid ma silne działanie teratogenne

Talidomid chemicznie stanowi pochodną kwasu alfa-N-ftalimidoglutarimidowego i wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna dwóch enancjomerów - enancjomeru R wykazującego działanie terapeutyczne oraz enancjomeru S będącego silnym teratogenem.

Okres biologicznego półtrwania talidomidu wynosi od około 5 do 7 godzin. Dotychczas nie poznano mechanizmu eliminacji leku z organizmu, ale wiadomo że jest on metabolizowany na drodze nieenzymatycznej hydrolizy do wielu metabolitów.

Talidomid: działanie

Mechanizm działania talidomidu jest skomplikowany i nie do końca poznany. Wiadomo, że hamuje on angiogenezę - doprowadza do apoptozy nowotworzonych naczyń krwionośnych.

Odbywa się to poprzez zmniejszenie syntezy zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów bFGF (basic Fibroblast Growth Factor) oraz czynnika wzrostu komórek śródbłonka VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).

Poza tym lek ten przez wpływ na hamowanie cyklooksygenazy 2, czynnika martwicy guza alfa, hamowanie sekrecji interleukiny 6 i 8 oraz wzrost aktywności interleukiny 4, 5, 10 i 12 zmniejsza syntezę i aktywność cytokin, które regulują funkcję komórek szpiku kostnego.

Dodatkowo wykazano, że talidomid zwiększa odporność komórkową w mechanizmie stymulacji cytotoksycznych limfocytów T, nasila odpowiedź przeciwnowotworową limfocytów pomocniczych Th1 i komórek NK, a także hamuje erytropoezę.

Talidomid: wskazania, przeciwwskazania, interakcje

Talidomid stosowany jest obecnie głównie w terapii szpiczaka mnogiego. Inne wskazania to leczenie rumienia guzowatego trądowego, zmian skórnych w przebiegu tocznia rumieniowatego, a także chłoniaka ziarniczego i mielofibrozy opornych na inne metody leczenia.

Z uwagi na fakt, że lek ten powoduje ciężkie deformacje, a nawet śmierć płodu, nie może on być przyjmowany przez kobiety ciężarne ani kobiety, które mogą zajść w ciążę w trakcie jego przyjmowania. Z tego względu przed włączeniem terapii niezbędne jest wykonanie testu ciążowego. Warto wiedzieć, że talidomidu nie można też stosować przy karmieniu piersią.

Talidomid nasila działanie alkoholu, chlorpromazyny, rezerpiny, barbituranów oraz leków powodujących neuropatię obwodową.

Talidomid: dawkowanie

Talidomid przyjmuje się doustnie wieczorem w 1 godzinę po posiłku. Zalecana dawka w terapii szpiczaka mnogiego i chłoniaka ziarniczego opornego na inne metody leczenia wynosi 100 mg dziennie, w mielofibrozie opornej na inne metody leczenia 50 mg dziennie, a w terapii trądowego rumienia guzowatego od 100 do 300 mg dziennie. Należy pamiętać o zmniejszeniu dawki leku u chorych, u których masa ciała jest mniejsza niż 50 kg.

Warto w tym miejscu wspomnieć, że czas stosowania leku zależny jest od odpowiedzi na leczenie i tolerancji leczenia - zazwyczaj zaleca się dokonania oceny skuteczności terapii po miesiącu stosowania leku. Maksymalny efekt terapii osiągany jest po 2-3 miesiącach przyjmowania leku - przy braku odpowiedzi na leczenie po tym czasie, warto rozważyć zwiększenie dawki talidomidu.

Talidomid: działania niepożądane

Do podstawowych działań niepożądanych talidomidu zalicza się osłabienie, gorączkę i utratę masy ciała.

Poza tym bardzo często u pacjentów przyjmujących talidomid występują objawy:

ze strony układu nerwowego:

• drętwienie i mrowienie kończyn
• drżenie mięśniowe
• brak koordynacji ruchowej
• neuropatia obwodowa
• senność
• zespół splątania

przewodu pokarmowego:

• biegunki
• zaparcia
• nudności
• wymioty
• zapalenie jamy ustnej

Lek ten zwiększa ryzyko wystąpienia zakrzepicy (najczęściej pod postacią zakrzepowego zapalenia żył powikłanego zatorowością płucną), zaburza funkcjonowanie układu krążenia - może powodować zarówno niedociśnienie jak i nadciśnienie tętnicze oraz wywoływać bradykardię.

Oprócz tego talidomid wykazuje mielotoksyczność, co objawiać się może niedokrwistością, małopłytkowością i neutropenią, a także wykazuje nefrotoksyczność.

Może przyczynić się do powstania hipokalcemii, hipofosfatemii, hipoproteinemii, hiperurykemii i hiperglikemii, a także niedoczynności tarczycy, wysypek skórnych i zespołu Stevensa-Johnsona.

Talidomid ma silne działanie teratogenne

Talidomid został wprowadzony w 1957r. jako lek uspokajający i nasenny przeznaczony głównie dla kobiet w ciąży. Pierwsze podejrzenia o teratogennym działaniu talidomidu pojawiły się w 1961 roku.

Miało to związek z gwałtownym wzrostem występowania przypadków tzw. fokomelii (kończyny foki), czyli zahamowania rozwoju kości długich kończyn górnych i dolnych u nowonarodzonych dzieci.

Lek został wycofany ze sprzedaży w tym samym roku - niestety do tego czasu urodziło się około 10 000 dzieci z deformacjami kończyn. Co ciekawe, badania nad toksycznością talidomidu przeprowadzane były na myszach, które jak się później okazało są oporne na toksyczne działanie tego leku.

Co więcej, przeprowadzone wówczas dokładne analizy wykazały, że okres największego narażenia na teratogenne działanie leku przypada na 21-36 dzień ciąży.

Oznacza to, że wiele kobiet mogło przyjmować ten lek nie wiedząc o tym, że są w ciąży. Po wykryciu jego teratogenności, wycofane zostały z rynku wszystkie preparaty nasenne zawierające w swym składzie talidomid.