Napadowa nocna hemoglobinuria - przyczyny, objawy, skutki i powikłania

2018-12-05 10:18

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH, zespół Marchiafavy-Micheliego, ang. paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) jest bardzo rzadką niedokrwistością hemolityczną spowodowaną wadliwą budową czerwonych krwinek. Choroba ta ma kilka charakterystycznych objawów, mimo to postawienie diagnozy zawsze jest bardzo trudne. Warto dowiedzieć się, kiedy można podejrzewać napadową nocną hemoglobinurię oraz jak groźne dla życia powikłania może mieć ta choroba.

Napadowa nocna hemoglobinuria - przyczyny, objawy, skutki i powikłania — Autor: Getty Images Napadowa nocna hemoglobinuria to choroba rzadka, jej objawy i powikłania mogą występować w wielu innych schorzeniach, dlatego rozpoznanie jest bardzo trudne.

Spis treści

Objawy napadowej nocnej hemoglobinurii
Skutki napadowej nocnej hemoglobinurii
U kogo podejrzewać nocną napadową hemoglobinurię?
Badania w napadowej nocnej hemoglobinurii i powikłaniach
Leczenie napadowej nocnej hemoglobinurii

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH, zespół Marchiafavy-Micheliego, ang. paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) należy do grupy chorób nazywanych niedokrwistościami hemolitycznymi. Jest chorobą nabytą, pojawia się zwykle u ludzi młodych, około 30 roku życia. Jest to bardzo rzadka choroba, jej objawy i powikłania mogą występować w wielu innych schorzeniach, dlatego rozpoznanie jest bardzo trudne.

Jest to zróżnicowana, duża grupa schorzeń, w których dochodzi do zbyt szybkiego niszczenia i rozpadu krwinek czerwonych - erytrocytów, zwykle proces ten jest na tyle nasilony, że dochodzi do ich niedoboru - anemii.

Dla PNH charakterystyczne jest występowanie dolegliwości po zadziałaniu czynnika je wyzwalającego, który może być trudno uchwytny, np. sen czy infekcja. Wśród objawów dominuje osłabienie, żółtaczka, a wśród powikłań zakrzepica, zwykle o nietypowej lokalizacji.

Niedokrwistości hemolityczne mogą być wrodzone lub nabyte, a przyczyną rozpadu są wady budowy krwinek lub czynniki zewnątrzkrwinkowe - zależne lub nie od układu odpornościowego.

Napadowa nocna hemoglobinuria należy do grupy nabytych, nieimmunologicznych niedokrwistości hemolitycznych, a przyczyną jest nieprawidłowa budowy błony komórkowej, a dokładniej białek błonowych erytrocytów.

Do uszkadzania krwinek czerwonych dochodzi w czasie aktywacji układu dopełniacza, układ ten to jeden z nieswoistych mechanizmów odpornościowych odpowiedzialny za inaktywację i niszczenie patogenów, a także wspomaganie ich fagocytozy, czyli pochłaniania.

Niestety, dopełniacz działa w miejscu aktywacji na wszystkie komórki, a jeśli są one zdrowe, posiadają systemy chroniące przed jego działaniem. Uszkodzone erytrocyty nie dysponują natomiast skuteczną obroną i wskutek aktywności dopełniacza dochodzi do cytolizy, czyli rozpadu krwinek.

Napadowa nocna hemoglobinuria przebiega rzutami, dzieje się tak, ponieważ w u osób chorych w normalnych okolicznościach proces tworzenia, metabolizmu i produkcji krwinek jest stabilny i zrównoważony, niestety co jakiś czas dochodzi do zachwiania tej delikatnej równowagi, co skutkuje wystąpieniem napadu hemolizy.

Należy pamiętać, że choroba ta może prowadzić do wielu chorób przewlekłych oraz niebezpiecznych dla życia stanów, na czele z zespołem Budda-Chiariego, niewydolnością nerek i zakrzepicą żył mózgu. Wstępną diagnostykę można przeprowadzić przy pomocy podstawowych badań laboratoryjnych, ale nigdy nie pozwalają one na postawienie diagnozy, a do pewnego rozpoznania konieczne są bardzo specjalistyczne testy.

Niestety, leczenie jest trudne i rzadko skuteczne, przeżywalność powyżej 5 lat od postawienia diagnozy szacuje się na ok. 35%, a śmiertelność nie jest związana z samą chorobą, ale z jej powikłaniami. Najskuteczniejszym lekiem jest ekulizumab, ale ze względu na ciężkie działania niepożądane jego stosowania, brak odpowiedzi na leczenie u niektórych pacjentów oraz wysokie koszty, dostępność jego jest ograniczona.

Dlaczego do rzutów i rozpadu krwinek dochodzi akurat w nocy?

Nazwa choroby wskazuje, że do uszkodzenia krwinek i ich rozpadu dochodzi w nocy, podczas snu, ale nie jest to jedyna okoliczność, kiedy proces ten ma miejsce.

Napad może być wywołany także przez zakażenie, stres, wysiłek fizyczny, niektóre leki, czy nawet ciążę. Wszystkie te sytuacje w różny sposób prowadzą do obniżenia pH krwi, w przypadku snu nierzadko dochodzi do spowolnienia oddychania, a czasem także do bezdechów, to z kolei prowadzi do zatrzymywania w organizmie dwutlenku węgla, który obniża pH.

Wtedy to erytrocyty stają się bardziej podatne na uszkodzenie przez dopełniacz i proces rozpadu nasila się. W jego wyniku dochodzi do uwolnienia hemoglobiny ze zniszczonych krwinek. Jeśli ilości jej są na tyle duże, że proces metabolizmu w wątrobie nie jest wystarczająco wydolny, by ją rozłożyć, hemoglobina zostaje wydalona w niezmienionej formie przez nerki z moczem. Ma to wiele opisanych niżej konsekwencji.

Wyróżniamy 3 typy napadowej nocnej hemoglobinurii, które rozróżniamy na podstawie pomiaru aktywności cholinesterazy (enzymu obecnego w osoczu).

Objawy napadowej nocnej hemoglobinurii

Zdarza się, że napadowa nocna hemoglobinuria pozostaje bezobjawowa, zwłaszcza gdy hemoliza ma niewielkie nasilenie i trwa od wielu lat, a więc można być chorym i bardzo długo o tym nie wiedzieć.

Objawy zaczynają być zauważalne, gdy poziom hemoglobiny spadnie poniżej pewnego poziomu (zwykle 8g/dl), lub gdy anemia rozwinie się bardzo szybko.

Wtedy występują objawy wspólne dla wielu typów niedokrwistości: osłabienie i męczliwość, które często nie pozwalają na normalne funkcjonowanie, poza tym niemożność skoncentrowania się, bóle głowy, zawroty głowy, a niekiedy także duszność.

Jednym z głównych, najbardziej rzucających się w oczy objawów jest żółtaczka. Występuje ona na skutek nasilonego niszczenia czerwonych krwinek i jest wykładnikiem niewystarczającej utylizacji produktów ich rozpadu. Ponadto, w badaniu lekarskim, nierzadko stwierdza się szybką pracę serca (tachykardię), a także powiększenie wątroby i powiększenie śledziony.

Rozpoznanie opisanych wyżej objawów nasuwa podejrzenie niedokrwistości, wymaga ono jednak potwierdzenia laboratoryjnego.

Pewna grupa objawów jest natomiast charakterystyczna dla napadowej nocnej hemoglobinurii i ułatwia nakierowanie diagnostyki na tę chorobę. Należą do nich:

ciemne zabarwienie moczu oddawanego rano
niekiedy także leukopenia i trombocytopenia w badaniach laboratoryjnych (spadek ilości odpowiednio: białych krwinek i płytek krwi).

Napadowa nocna hemoglobinuria objawia się także z zaburzeniami w zakresie funkcjonowania mięśni gładkich, co powoduje bóle brzucha, zaburzenia połykania oraz zaburzenia erekcji. Niestety, choroba ta wiąże się z wieloma powikłaniami.

Skutki napadowej nocnej hemoglobinurii

Powikłaniami napadowej nocnej hemoglobinurii są przełomy - hemolityczny i aplastyczny, które charakteryzują się nagłym nasileniem choroby spowodowanym rozpadem krwinek.

Do wspominanych wyżej objawów dołączają się

gorączka
dreszcze
nierzadko utrata świadomości
a produkty rozpadu krwinek mogą uszkadzać nerki powodując ostrą niewydolność nerek

Z tego względu osoby chore są także bardziej narażone na przewlekłą chorobę nerek, ponieważ za każdym razem, gdy chory oddaje ciemny mocz, jego nerki narażone są na działającą na nie uszkadzająco hemoglobinę.

Innym bardzo niebezpiecznym powikłaniem PNH jest niedokrwistość aplastyczna, prowadzi ona do pancytopenii, czyli niedoboru nie tylko erytrocytów, ale także leukocytów i trombocytów.

Proces ten występuje, jeśli podobne uszkodzenia błony jak w krwinkach czerwonych zdarzą się także w tych krwinkach, niedobór białych krwinek prowadzi do skłonności do infekcji i ciężkiego przebiegu zakażeń, natomiast płytek krwi do skłonności do krwawień oraz trudności w zahamowaniu krwawienia.

Kolejnym niebezpiecznym powikłaniem napadowej nocnej hemoglobinurii jest skłonność do zakrzepów i zatorów, powstają one w mało typowych lokalizacjach: w obrębie żył wątrobowych (tak zwany zespół Budda i Chiariego), żył mózgu, a także żyły wrotnej, żyły krezkowej oraz żył skóry.

Zakrzepy te skutkują odpowiednio: uszkodzeniem wątroby, zastojem krwi w mózgu oraz martwicą skóry. PNH rzadko przyczynia się do typowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - zakrzepicy żył kończyn dolnych oraz zatorowości płucnej, która jednak może być zagrożeniem życia.

Typowe, ale o wiele groźniejsze, jest powstawanie zakrzepów i zatorów w tętnicach, co z kolei może prowadzić do udarów mózgu i zawałów serca.

Mniej niebezpiecznym stanem jest kamica żółciowa. Normalnie produkowana żółć zawiera bilirubinę, czyli substancję powstałą z rozkładu zawartej w erytrocytach hemoglobiny. W przebiegu napadowej nocnej hemoglobinurii nadmiar jej metabolitów powoduje powstawanie nienaturalnie dużej ilości bilirubiny, która może stać się przyczyną powstawania kamicy pęcherzyka żółciowego, a co za tym idzie kolki żółciowej i następnie zapalenia pęcherzyka.

Kolejnym powikłaniem PNH jest nadciśnienie płucne, które charakteryzuje się dusznością, nietolerancją wysiłku, a przyczyną jest podwyższone ciśnienie krwi w tętnicach płucnych, zdarza się, że jest ono powikłaniem zatorowości płucnej.

W przebiegu PNH nierzadko obserwuje się także niedobór kwasu foliowego powstały na skutek zwiększonego zapotrzebowania związanego z intensywnym krwiotworzeniem.

Niedobór ten z kolei może nasilać niedokrwistość i jej objawy, ponieważ brak substratu do produkcji erytrocytów upośledza proces ich produkcji.

Skutkiem napadowej nocnej hemoglobinurii może być także hemosyderoza wtórna, czyli gromadzenie się hemosyderyny, która jest nośnikiem żelaza, w makrofagach i innych komórkach różnych narządów, między innymi wątroby, nie wpływa ona na czynność narządów.

U kogo podejrzewać nocną napadową hemoglobinurię?

Uważa się, że szczegółową diagnostykę w kierunku tej choroby należy rozpocząć u osób, u których występuje:

• hemoglobinuria
• markery hemolizy wewnątrznaczyniowej (rozpadu krwinek w naczyniach) – wzrost retikulocytów i LDH, spadek haptoglobiny
• choroba zakrzepowo-zatorowa, zwłaszcza w nietypowej lokalizacji
• zaburzenia połykania i bóle brzucha

Badania w napadowej nocnej hemoglobinurii i powikłaniach

Podstawowym badaniem laboratoryjnym w podejrzeniu napadowej nocnej hemoglobinurii jest morfologia krwi obwodowej, obserwujemy w niej zmniejszenie ilości czerwonych krwinek (RBC) oraz hemoglobiny (hgb).

Jest to tak zwana niedokrwistość normocytowa normochromiczna, czyli erytrocyty mają prawidłową wielkość oraz barwę, ale jest ich zbyt mało, niestety jest to bardzo nieswoisty wynik, to znaczy że takie odchylenie od normy może występować w wielu innych chorobach. Jako wyraz intensywnego tworzenia nowych krwinek wzrasta ilość retikulocytów - form młodocianych czerwonych krwinek.

Jeśli w przebiegu choroby dojdzie do niedokrwistości aplastycznej i pancytopenii, spada także poziom leukocytów (WBC) oraz płytek krwi (PLT).

Ponadto często zwiększone jest stężenie LDH, czyli dehydrogenazy mleczanowej – enzymu występującego we wszystkich krwinkach, który uwalnia się, kiedy następuje zniszczenie komórki. Aktywność haptoglobiny natomiast spada, jako wykładnik zdolności tego białka do wychwytywania wolnej hemoglobiny.

Haptoglobina to nośnik barwnika krwinkowego, gdy erytrocyty rozpadają się, uwolniona hemoglobina jest wyłapywana przez ten właśnie transporter -im więcej hemoglobiny zwiąże się z haptoglobiną tym aktywność jej jest mniejsza.

Charakterystyczne jest także zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, czyli tego składnika żółci, który jest produktem metabolizmu hemoglobiny.

Wśród bardzo specjalistycznych badań wykonuje się cytometrię przepływową, w której oznacza się ekspresję białek związanych z glikozylofosfatydyloinozytolem (CD55 i CD 59) na granulocytach i erytrocytach, jej brak świadczy o nadmiernej wrażliwości komórek na dopełniacz i potwierdza diagnozę.

Innymi specjalistycznymi badaniami są: test Hama oraz test sacharozowy, w których krwinki osób chorych rozpadają się odpowiednio w środowisku kwaśnym i w sacharozie.

W diagnostyce PNH pomocne jest badanie ogólne moczu, jak wspomniano, poranny mocz najczęściej jest ciemny, a w analizie ponadto stwierdza się obecność hemoglobiny.

W niektórych przypadkach konieczna jest także biopsja szpiku, najczęściej by wykluczyć inne, groźne choroby hematologiczne.

Diagnostyka powikłań obejmuje badania laboratoryjne, ale także obrazowe: USG jamy brzusznej jest niezbędne w ocenie obecności kamieni żółciowych, USG Doppler pozwala potwierdzić podejrzenie zakrzepicy kończyn dolnych, a tomografia komputerowa podejrzenie zatorowości płucnej.

W przypadku dwóch ostatnich konieczne jest także oznaczenie D-Dimerów w surowicy. Morfologia krwi obwodowej pozwala także stwierdzić ewentualny niedobór kwasu foliowego – w takim wypadku obraz morfologii krwi jest zaburzony, nie występuje typowa dla PNH niedokrwistość normocytowa normochromiczna, makrocytową normochormiczną, co może być mylące i utrudniać diagnostykę.

Leczenie napadowej nocnej hemoglobinurii

Leczenie jest skomplikowane i zwykle mało skuteczne. Przede wszystkim opanowuje się najbardziej dokuczliwe objawy oraz leczy ewentualne powikłania choroby, a także prowadzi profilaktykę ich występowania, np. leki przeciwzakrzepowe w przypadku występowania zakrzepów, niekiedy stosuje się je także profilaktycznie.

Ponadto długoterminowo stosuje się kwas foliowy, by zapewnić substrat do produkcji nowych krwinek i zapobiec rozwojowi ewentualnego niedoboru. W razie niedoboru pobiera się także preparaty żelaza. W przypadku bardzo nasilonej niedokrwistości konieczne jest przetaczanie koncentratu krwinek czerwonych.

Leczenie swoiste to przede wszystkim ekulizumab, czyli przeciwciało monoklonalne działające immunosupresyjnie - blokujące układ dopełniacza, niestety stosowanie tego leku ma poważne konsekwencje - znacznie większe narażenie na występowanie ciężkich infekcji (zwłaszcza bakteryjnych - meningokokowych).