Gonadotropiny: funkcje, normy, nadmiar i niedobór

Gonadotropiny to ludzkie hormony produkowane przez przedni płat przysadki. Do gonadotropin należą: hormon folikulotropowy - FSH oraz hormon luteinizujący - LH. Jaka jest norma gonadotropin? Jakie są skutki nadmiaru lub niedoboru gonadotropin?

Spis treści

1. Gonadotropiny - rola
2. Prawidłowy poziom gonadotropin
3. Niedobór gonadotropin
4. Najczęstsze przyczyny zmniejszonego poziomu gonadotropin
5. Podwyższony poziom gonadotropin
6. Zaburzenia w proporcji wydzielania gonadotropin
7. Diagnostyka niedoboru gonadotropin
8. Wskazania do badania stężenia gonadotropin
9. Leczenie zaburzeń wydzielania gonadotropin

Gonadotropiny - rola

Gonadotropiny, jak sama nazwa sugeruje, mają za zadanie pobudzanie czynności ludzkich gonad (jajników i jąder). Są one konieczne do prawidłowej prokreacji.

Gonadotropiny, czyli folitropina i lutropina składają się z dwóch podjednostek α i β, ale tylko łańcuch beta determinuje aktywność biologiczną. Ich wydzielanie jest stymulowane przez gonadoliberynę (GnRH) wydzielaną przez podwzgórze. Niska częstotliwość pulsacji stymuluje wydzielanie FSH a wysoka LH.

Regulacja osi podwzgórze-przysadka-jajnik odbywa się przez trzy rodzaje pętli sprzężeń zwrotnych:

• pętla długa - sprzężenie zwrotne między hormonalną czynnością jajników a czynnością podwzgórza i przysadki
• pętla krótka - sprzężenie zwrotne między hormonalną czynnością przysadki a podwzgórza
• pętla ultrakrótka - zmiany stężenia hormonu uwalniającego w obrębie komórki

FSH łączy się w jajniku z receptorami na powierzchni komórek ziarnistych, które otaczają pęcherzyk dominujący w jajniku. Mają one zdolność aromatyzacji androgenów do estrogenów po stymulacji przez FSH oraz wspólnie z estrogenami stymuluje pojawienie się receptorów dla LH.

Podczas fazy folikularnej cyklu miesiączkowego folitropina stymuluje dojrzewanie pęcherzyka dominującego, ten natomiast wydziela estradiol i inhibinę i zwrotnie hamuje wydzielanie FSH (sprzężenie zwrotne ujemne).

Kiedy poziom estradiolu odpowiednio wzrośnie w ciągu 48 godzin, podwzgórze wydziela dużą ilość GnRH i pojawia się szczyt wydzielania FSH i LH (sprzężenie zwrotne dodatnie), w efekcie dochodzi do owulacji - czyli pęknięcia pęcherzyka dominującego i uwolnienie komórki jajowej. Przez dalszą część cyklu poziom FSH pozostaje niski, aby nie doprowadzić do dojrzewania kolejnych komórek jajowych w jajniku.

U mężczyzn FSH posiada receptory na komórkach Sertolyego, powoduje powiększenie cewek nasiennych, wraz z testosteronem stymuluje spermatogenezę (wytwarzanie plemników) oraz zwiększa wytwarzanie białka wiążącego androgeny, niezbędnego do prawidłowego funkcjonowania testosteronu.

W okresie menopauzy z powodu wygasania czynności hormonalnej gonad obserwuje się zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn podwyższony poziom FSH we krwi i tym samym w moczu.

Komórki tekalne, które również otaczają pęcherzyk dominujący mają receptor dla lutropiny i zdolność produkcji androgenów z cholesterolu. LH inicjuje dalszy podział komórki jajowej oraz proces luteinizacji (przemiany komórek ziarnistych do komórek luteinowych ciałka żółtego) i produkcji zwiększonej ilości progesteronu.

Wydzielanie progesteronu zależy od pulsów LH, zachodzi ono przez komórki luteinowe w ciałku żółtym, które powstało po owulacji w miejscu pęcherzyka dominującego, z którego uwolniła się komórka jajowa. Szczyt wydzielania progesteronu przypada na 8.-9. dzień po owulacji. Pod jego wpływem dochodzi do dalszego zwiększania się grubości endometrium w macicy.

W momencie kiedy nie dojdzie do zapłodnienia, zazwyczaj po 14 dniach od owulacji w ciałku żółtym ustaje produkcja progesteronu, rozpoczyna się jego regresja i zmienia się ono w nieunaczynioną bliznę, a endometrium w macicy ulega złuszczeniu w postaci krwawienia miesięcznego.

U kobiet, u których doszło do zapłodnienia i implantacji zarodka, czynność ciałka żółtego podtrzymuje ludzka gonadotropina kosmówkowa - celem jest utrzymanie produkcji progestreonu.

U mężczyzn LH stymuluje produkcję testosteronu działając na komórki Leydiga w jądrach.

Prawidłowy poziom gonadotropin

Poziom FSH i LH jest zależny u kobiet od dnia cyklu miesiączkowego oraz od wieku. Wykazuje zmienność dobową z maksimum w godzinach porannych. U dzieci stężenie FSH - poza okresem tuż po urodzeniu, kiedy obserwuje się skok wartości FSH - jest małe i zwiększa się przed okresem pokwitania.

Prawidłowe stężenie gonadotropin u kobiet

1) FSH: w fazie folikularnej 1,4- 8,6 IU/l, w czasie owulacji 2,3- 21 IU/l, po menopauzie 42-188 IU/l

2) LH: w fazie folikularnej 0,2-26 IU/l, w czasie owulacji 25-57 IU/l, po menopauzie 8-102 IU/l

Niedobór gonadotropin

Niedobór LH i FSH nie tylko prowadzi do zaburzeń płodności ale także do braku miesiączki, zaburzenia wzwodu, osłabienia libido i braku trzeciorzędowych cech płciowych (owłosienia płciowego).

Stan chorobowy, w którym mamy do czynienia z obniżonym stężeniem FSH i LH w wyniku zaburzeń funkcji podwzgórza lub przysadki nazywa się hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Wtórnie prowadzi to do niedoboru estrogenów. W zależności od wieku, w którym dojdzie do niedoborów gonadotropin możemy zaobserwować odmienne objawy kliniczne przed dojrzewaniem płciowym i po nim.

Objawy hipogonadyzmu przed dojrzewaniem płciowym:

• u chłopców - opóźnienie dojrzewania płciowego (niedorozwój zewnętrznych narządów płciowych, brak mutacji, ginekomastia), eunuchoidalna budowa ciała (wysoki wzrost, długie kończyny, gynekoidalny rozkład tłuszczu)
• u dziewczynek - pierwotny brak miesiączki, niedorozwój zewnętrznych i wewnętrznych narządów płciowych, niedorozwój sutków

Po okresie dojrzewania płciowego: u mężczyzn - zmniejszenie owłosienia łonowego, pachowego, na twarzy, zmniejszenie siły i masy mięśniowej, osteoporoza, zanikowa spermatogeneza, zmniejszenie objętości ejakulatu, u kobiet - wtórny brak miesiączki (brak owulacji), zanikanie owłosienia łonowego i pachowego, zmiany zanikowe sromu i pochwy.

Najczęstsze przyczyny zmniejszonego poziomu gonadotropin

• choroby podwzgórza - guzy (czaszkogardlak, glejak, oponiak, przerzuty nowotworowe), choroby naciekowe i zapalne (sarkoidoza, gruźlica, kiła, grzybica, nacieki białaczkowe), urazy, wady naczyniowe (tętniaki, udary krwotoczne i udary niedokrwienne), radioterapia, niedożywienie, narkotyki, choroby genetyczne (zespół Kallmanna, zespół Pradera i Williego, zespół Laurence'a, Moona i Biedla, zespół Morsiera)
  
  
• choroby przysadki - guzy (gruczolak przysadki, gruczolak, torbiele, czaszkogardlak, oponiak, glejak, przerzuty nowotworowe), choroby naciekowe i zapalne (sarkoidoza, hemochromatoza, zapalenie mózgu lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie limfocytowe), poporodowy udar niedokrwienny (z. Sheehan'a), martwica w cukrzycy, urazy z oderwaniem szypuły, śródoperacyjne uszkodzenie szypuły lub przysadki, wrodzony brak przysadki, wady naczyniowe (tętniaki, udar przysadki), radioterapia, niedożywienie, narkotyki, zespół pustego siodła.

Podwyższony poziom gonadotropin

Podwyższony poziom FSH i LH przy braku lub obniżeniu wydzielania hormonów sterydowych przez gonady (jajniki i jądra) i jednoczesnym braku lub obniżeniu płodności nazywa się hipogonadyzmem hipergonadotropowym.

Najczęstsze jego przyczyny:

• wrodzona niedoczynność jąder: wrodzony brak jąder (skręt w życiu płodowym), dysgenezja jąder (X0, X/XY, XY, XX), zespół Klinefeltera (47,XXY), wnętrostwo obustronne, zespół zanikających jąder
• nabyta niedoczynność jąder: hemochromatoza, nabyty zanik jądra (urazy, zapalenie, skręt jądra), naświetlania i chemioterapia, kastracja farmakologiczna(nowotwory jąder)
• starzenie się męskiego układu płciowego
• wrodzone uszkodzenie jajników: agenezja gonad, choroby genetyczne - zespół Turnera 45,X0, dysgenezja gonad (45,X; 46,XX; 47,XXX), czysta dysgenezja gonad
• nabyte uszkodzenie jajników: sarkoidoza, naświetlania, chemoterapia, usunięcie chirurgiczne, hipoplazja na tle autoimmunologicznym
• zespół przedwczesnej niewydolności jajników

Zaburzenia w proporcji wydzielania gonadotropin

Możemy także wyróżnić stan zaburzonej proporcji wydzielania gonadotropin:

• zwiększone pobudzenie wydzielania FSH niż LH występuje w jadłowstręcie psychicznym i w pewnych zaburzeniach podwzgórza (tzw. przedpokwitaniowy typ odpowiedzi)
• nadmierne pobudzenie, głównie w zakresie wydzielania LH, obserwowane jest w zespole policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome - PCOS)

Na stężenie FSH mogą wpływać przyjmowane leki - środki antykoncepcyjne, niektóre hormony i leki (fenotiazyny zmniejszają jego stężenie, zaś lewodopa, glikozydy nasercowe, klomifen zwiększają jego stężenie)

Diagnostyka niedoboru gonadotropin

Diagnostyka niedoboru FSH i LH polega na ocenie stężenia tych hormonów we krwi oraz wykonaniu testów czynnościowych. Jest to test pobudzenia wydzielania gonadotropin po podaniu gonadoliberyny (GnRH). Wykonanie próby ma na celu ocenę wydolności osi podwzgórze-przysadka-gonady.

Wykorzystywana jest ona w diagnostyce hipogonadyzmu hipogonadotropowego, a także w diagnostyce zaburzeń pokwitania.

Kolejnym wskazaniem do wykonania testu jest ocena rezerwy przysadkowej. GnRH podaje się dożylnie. Oznacza się stężenie gonadotropin: LH, FSH w trzech punktach czasowych - przed podaniem leku (w punkcie czasowym 0), w 30. i 60. minucie testu.

U kobiet miesiączkujących badanie wykonuje się w fazie folikularnej cyklu bądź po wywołaniu krwawienia preparatem progestagennym. Prawidłowe pobudzenie wydzielania gonadotropin to 3-8-krotny wzrost stężenia LH ze szczytem w 30. minucie oraz 3 -4-krotny wzrost stężenia FSH ze szczytem w 60. minucie.

Brak odpowiedzi stwierdza się w przypadku braku lub zniszczenia przysadki. Osłabiona odpowiedź świadczy o zaburzeniach funkcji układu podwzgórzowo-przysadkowego albo może wystąpić po leczeniu guzów przysadki (operacje, napromienianie).

Ocena FSH jest także potrzebna do oceny tzw. rezerwy jajnikowej - to ilość pęcherzyków w jajniku zdolnych do wzrostu i rozwoju komórki jajowej. Każda kobieta rodzi się z określoną rezerwą jajnikową, która w ciągu życia zmniejsza się bezpowrotnie.

Najbardziej odpowiednim badaniem rezerwy jajnikowej jest oznaczenie stężenia FSH i estradiolu lub AMH.
Wyniki świadczące o zmniejszonej rezerwie jajnikowej nie oznaczają całkowitej niemożności zajścia w ciążę i nie powinny stanowić wyłącznej podstawy do ograniczenia lub odmowy wdrożenia leczenia niepłodności.

W celu oceny rezerwy rezerwy jajnikowej wykonuje się test z cytrynianem klomifenu. U kobiet z prawidłowym stężeniem FSH w 3. dniu cyklu podaje się doustnie 100 mg cytrynianu klomifenu przez 5 dni, między 5. a 9. dniem cyklu. Stężenie FSH we krwi oznacza się w 3.i 10. dniu cyklu. Jeżeli w obu ozanczeniach stężenie wynosi <10 IU/l, odpowiedź uznaje się za prawidłową. Jeżeli w 3. dniu wynosi >10 IU/l, a w 10. dniu <10 IU/l to wynik jest nieprawidłowy i świadczy o małej rezerwie jajnikowej.

Zmiany w obrębie podwzgórza i przysadki obrazuje się za pomocą TK lub MR z kontrastem.

Wskazania do badania stężenia gonadotropin

Wskazania do badania stężenia FSH to diagnostyka:

• niepłodności u kobiet i mężczyzn
• zaburzeń miesiączkowania
• chorób przysadki mózgowej
• chorób jajników
• małej ilości plemników w nasieniu (oligospermii)
• chorób jąder
• nieprawidłowego pokwitania u dzieci (przedwczesne, opóźnione)
• przedwczesnej menopauzy

Leczenie zaburzeń wydzielania gonadotropin

Leczenie zaburzeń wydzielania gonadotropin jest zależne od jej przyczyny, należą do nich m.in. substytucja egzogennych gonadotropin, substytucja steroidów płciowych.