Zespół Sanfilippo ujawnia się w dzieciństwie. Do dziś nie wynaleziono skutecznej metody leczenia

Zespół Sanfilippo to rzadka choroba o podłożu genetycznym. Towarzyszące jej zaburzenia metaboliczne powodują trwałe uszkodzenia neurologiczne i niepełnosprawność. Dzieci dotknięte Zespołem Sanfilippo zazwyczaj nie wykazują żadnych symptomów po urodzeniu i w pierwszych latach życia. Jakie nietypowe objawy tej choroby rozwijające się we wczesnym dzieciństwie powinny zatem zaalarmować rodziców? Czy istnieją metody leczenia?

Spis treści

1. Zespół Sanfilippo – co to takiego?
2. Jak odkryto chorobę Sanfilippo?
3. Skąd bierze się choroba?
4. Objawy Zespołu Sanfilippo
5. Zespół Sanfilippo a leczenie

Zespół Sanfilippo, nazywany także mukopolisacharydozą typu III (MPS III), jest schorzeniem należącym do lizosomalnych chorób spichrzeniowych. Częstość występowania zespołu Sanfilippo różni się w zależności od kraju występowania, wynosząc ok. 1 przypadek na 280 000 żywych urodzeń w Irlandii Północnej, 1 na 66 000 w Australii oraz 1 na 50 000 w Holandii.

Zespół Sanfilippo – co to takiego?

Choroba polega na nieprawidłowym odkładaniu się długich pochodnych cukrowych – mukopolisacharydów zwanych też glikozaminoglikanami lub GAGs - we wnętrzu komórek różnych tkanek. Fizjologicznie, mukopolisacharydy są niezbędne do budowy ścięgien, kości, chrząstek i innych typów tkanek. Cząsteczki GAGs są przechowywane w lizosomach komórki, starsze związki są wydalane z organizmu i zastępowane przez nowo zsyntetyzowane. Aby mogło dojść do rozkładu mukopolisacharydu, niezbędne są specyficzne enzymy (m.in. glikozydazy, sulfatazy i acetylotransferazy) umożliwiające degradację, czyli „pocięcie” cząsteczki.

W Zespole Sanfilippo wadliwy genetycznie enzym nie rozbija związku o nazwie siarczan heparanu. Ta długa cząsteczka sama w sobie nie jest szkodliwa ani toksyczna, jednak nierozłożona i odkładana m.in. w tkankach mózgu czy rdzenia kręgowego jest przyczyną poważnych zaburzeń rozwojowych i umysłowych.

Nagromadzenie związku następuje stopniowo, dlatego też małe dzieci zwykle nie wykazują żadnych niepokojących objawów choroby.

Jak odkryto chorobę Sanfilippo?

Choroba została nazwana od nazwiska Sylwestra Sanfilippo, amerykańskiego pediatry, który jako pierwszy opisał ją w 1963 r. Lekarz, badając dzieci z chorobami spichrzania mukopolisacharydów, po raz pierwszy zaobserwował wyraźne różnice kliniczne pomiędzy pacjentami, w zależności od zaburzeń metabolizmu jednego lub 2 związków - siarczanu heparytyny i siarczanu chondroityny B.

Postulował, że w odróżnieniu od zespołu Hurler (nazywanego mukopolisacharydozą typu I), gdzie na skutek defektów genetycznych w organizmie odkładają się aż 2 powyższe metabolity powodując ciężkie powikłania, dzieci z zaburzeniami wydalania tylko jednego związku prezentowały łagodniejsze upośledzenie umysłowe i odmienne objawy. Wnikliwe analizy lekarza pozwoliły na lepsze poznanie mało znanych wariantów rzadkich odmian schorzeń spichrzania i wyodrębnienie nowej grupy mukopolisacharydoz.

Skąd bierze się choroba?

Choroba ma podłoże genetyczne. Zaburzenie to jest jednak dziedziczone w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, ze nie w każdym przypadku „wadliwy” gen spowoduje pełnoobjawową chorobę. W naturalnych warunkach osoby z dwiema roboczymi kopiami genu to osoby zdrowe. Osoby z jedną kopią roboczą są genetycznymi nosicielami zespołu Sanfilippo. Nie mają żadnych objawów, ale mogą przekazać wadliwy gen swoim dzieciom. Natomiast osoby z dwiema wadliwymi kopiami będą cierpieć na zespół Sanfilippo.

Znane są cztery podtypy zespołu Sanfilippo, spowodowane mutacjami w różnych genach:

Pomimo, że we wszystkich 4 typach schorzenia mutacje występują w innym enzymie, pod względem funkcjonalności różnice są niezauważalne, ponieważ we wszystkich wariantach Zespołu Sanfilippo następuje nagromadzenie tego samego mukopolisacharydu – siarczanu heparanu.

Objawy Zespołu Sanfilippo

Pierwsze objawy choroby zaczynają się pojawiać u dzieci pomiędzy 2. a 6. rokiem życia. Do tego czasu schorzenie przebiega bezobjawowo. Niektórzy specjaliści wskazują, że w pojedynczych przypadkach u noworodków dotkniętych Zespołem Sanfilippo zauważalna może być niewielka dysmorfia twarzy (zaburzenia proporcji lub kształtów).

Postępująca choroba objawia się w postaci spowolnienia rozwoju oraz zaburzeń behawioralnych. Pojawiać mogą się między innymi:

• problemy w nauce mowy i artykulacji
• trudności z nauką podstawowych zachowań (w tym korzystania z toalety, czyszczenia zębów)
• zaburzenia snu
• napady złości
• nadpobudliwość

W kolejnych latach komplikacje zdrowotne mogą dotykać zmysłów dziecka: pojawiają się problemy ze wzrokiem lub głuchota, wynikające z zaniku nerwów wzrokowych i słuchowych i uszkodzenia siatkówki.

Nadmierne odkładanie mukopolisacharydów może skutkować też zmianą rysów twarzy: stają się one bardziej „szorstkie”, a usta ulegają pogrubieniu. U pacjentów z MPS typu III w diagnostyce rentgenowskiej stwierdza się również łagodne nieprawidłowości szkieletu.

W początkowych etapach choroby mali pacjenci mają normalną siłę mięśni i mobilność, z czasem jednak upośledzone zostają także funkcje ruchowe. Dzieci stają się stopniowo coraz mniej żywotne, przestają reagować i wymagają wózka inwalidzkiego. Problemy z napięciem mięśniowym w dalszych fazach Zespołu Sanfilippo przekładają się również na zaburzenia przełykania i perystaltyki jelit.

Objawy u unieruchomionych pacjentów z zaawansowanym Zespołem Sanfilippo, pomimo niewielkiego wieku przypominają starczą demencję. Są oni skazani na stałą opiekę, często cierpią na napady padaczkowe.

Rozróżnienie klinicznych objawów między czterema typami zespołu Sanfilippo jest niezwykle trudne. Uważa się, że typ A jest zwykle najcięższym podtypem, charakteryzującym się najwcześniejszym początkiem, szybką progresją choroby, ciężkimi objawami i krótkim czasem przeżycia.

Ze wszystkich typów mukopolisacharydoz, zespół Sanfilippo powoduje najmniej fizycznych nieprawidłowości. Mimo to, średnia długość życia dziecka dotkniętego tą chorobą waha się od 15. do 20. roku życia.

Zespół Sanfilippo a leczenie

Niestety, podobnie jak wiele innych chorób spichrzeniowych, Zespół Sanfilippo dotyka tkanek całego organizmu, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Jak dotąd nie wynaleziono leku zwalczającego genetyczną przyczynę choroby. Próby podawania brakujących enzymów degradujących mukopolisacharydy (np. dożylnie) okazały się nieskuteczne. Związki takie nie przenikają bowiem przez barierę krew-mózg, dlatego nie są w stanie leczyć głównych, neurologicznych objawów choroby.

Zaburzenia behawioralne i psychiczne powstałe w wyniku Zespołu Sanfilippo w niewielkim stopniu reagują na leki. Dzieci z MPS typu III, z uwagi na postępującą neuropatię, często mają zwiększoną tolerancję na ból. Guzy, siniaki lub niektóre infekcje (np. ucha lub zębów), które byłyby bolesne dla innych dzieci, często pozostają niezauważone u pacjentów z Zespołem Sanfilippo. Ważna jest więc stała obserwacja ciała dziecka, aby jak najszybciej wdrożyć odpowiednie leczenie.

Obecnie opracowywanych jest wiele nowatorskich terapii – m.in. terapia genowa, terapie oparte na komórkach macierzystych, lub modyfikacje chemiczne syntetycznych enzymów, tak by mogły one przenikać przez barierę krew-mózg. Niektóre wyniki badań in vitro wskazują, że genisteina, flawonoid obecny w ziarnach soi, może zmniejszać akumulację mukopolisacharydu i łagodzić objawy choroby. Choć obiecujące, są to jednak badania wstępne, uzyskane w hodowlach zwierząt laboratoryjnych, które wymagają dalszych etapów i faz klinicznych.

Aby jednak jakiekolwiek przyszłe leczenie było skuteczne, należy je podać jak najwcześniej. Jednym z największych problemów w diagnostyce wielu chorób z grupy mukopolisacharydoz jest fakt, że zwykle są one wykrywane zbyt późno, aby wprowadzona terapia była w stanie zahamować skutki choroby. Niezbędne jest więc opracowanie specjalnych programów badań przesiewowych noworodków, które zapewniłyby najwcześniejszą możliwą diagnozę.

W celu edukowania społeczeństw w zakresie przyczyn, przebiegu i skutków choroby dzień 16 listopada ustanowiono jako Światowy Dzień Świadomości Sanfilippo. Pozostaje liczyć, że rosnący stan wiedzy i postępy w medycynie z biegiem czasu doprowadzą do opracowania skutecznych metod walki z tym schorzeniem.