Zespół Downa - przyczyny, przebieg, diagnostyka

Weryfikacja

Autor: Krzysztofa Białożyt

Zespół Downa (trisomia 21) to nie choroba, tylko wada genów wywołana dodatkowym chromosomem 21. Nie wiadomo dlaczego u niektórych płodów te chromosomy nie rozdzielają się w czasie podziału komórek. Na czym polega podłoże genetyczne zespołu Downa? Czy zespół może występować rodzinnie? Jakie są typowe problemy zdrowotne pacjentów z tym schorzeniem?

Spis treści

1. Zespół Downa - przyczyny
2. Ryzyko wystąpienia zespołu Downa
3. Cechy charakterystyczne zespołu Downa. Przebieg choroby
4. Opieka lekarska nad pacjentem z zespołem Downa
5. Diagnostyka zespołu Downa

Zespół Downa (trisomia 21) to schorzenie o podłożu genetycznym, należące do grupy aneuploidii. Aneuploidia polega na nieprawidłowej liczbie kopii chromosomów zawierających materiał genetyczny. 

W zespole Downa mamy do czynienia z potrójną, zamiast podwójnej, kopią 21. chromosomu. Nadmierna ilość materiału genetycznego zlokalizowanego w tym chromosomie jest przyczyną cech charakterystycznych dla tego zespołu. Należą do nich:

• typowe zmiany wyglądu
• obniżenie ilorazu inteligencji
• wiele wad towarzyszących

W dzisiejszych czasach postęp medycyny umożliwia leczenie najpoważniejszych skutków zespołu Downa. Dzięki temu średnia długość życia pacjentów podlegających odpowiedniej opiece uległa wydłużeniu do około 50-60 lat.

Zespół Downa - przyczyny

Zanim zapoznamy się z charakterem zaburzeń, leżących u podłoża zespołu Downa, warto zrozumieć kilka podstawowych pojęć z zakresu genetyki. Każda komórka naszego organizmu zawiera materiał genetyczny - kod, w którym zapisane są wszystkie nasze cechy.

Czytaj też: Genetyk - czym się zajmuje i jak wygląda wizyta u genetyka?

Z chemicznego punktu widzenia geny są zapisane w formie podwójnej nici DNA. Ta nić jest bardzo długa, a jej ułożenie w jądrze komórkowym nie jest przypadkowe. Specjalne białka, zwane histonami, czuwają nad ciasnym skręceniem DNA. Tak "spakowane" nici formują chromosomy.

Prawidłowo, każda komórka zawiera 23 pary chromosomów. Z każdej pary mamy po jednym chromosomie dziedziczonym od matki i ojca. Ostatnia, 23. para to tzw. chromosomy płciowe - XX u kobiet lub XY u mężczyzn.

Zestaw chromosomów znajdujący się w danej komórce nazywamy kariotypem. Schematyczny zapis prawidłowego kariotypu człowieka to 46, XX lub 46, XY. Obejmuje on 23 pary wszystkich chromosomów (razem 46) z uwzględnieniem rodzaju chromosomów płciowych (XX lub XY).

Zespół Downa należy do grupy nieprawidłowości liczbowych chromosomowych zwanych aneuploidiami. Najczęstszą postacią aneuploidii jest trisomia, czyli obecność trzech kopii danego chromosomu (w prawidłowej komórce powinny znajdować się tylko dwie kopie).

Dodatkowy materiał genetyczny skutkuje bardzo poważnymi zaburzeniami - tylko niektóre dzieci z trisomią mają szansę urodzić się żywe. Najczęściej występuje trisomia 21. chromosomu, czyli zespół Downa.

Kariotyp dziecka z zespołem Downa zapisujemy schematycznie jako:

• 47,XX,+21 (dziewczynki)
• 47,XY,+21 (chłopcy)

Znacznie rzadziej rodzą się dzieci z trisomią 18 (zespół Edwardsa) lub 13 (zespół Pataua).

Możliwe jest również wystąpienie trisomii chromosomów płciowych.

Trisomia innych chromosomów jest cechą letalną – dziecko z taką wadą nie ma szans na przyjście na świat.

Skąd zatem bierze się dodatkowy chromosom u pacjentów z zespołem Downa?

Najczęściej jest on wynikiem niewłaściwego ich rozdziału podczas powstawania komórek płciowych rodziców dziecka.

Prawidłowo, plemnik i komórka jajowa powinny zawierać tylko po jednej kopii każdego chromosomu – tak, aby po ich połączeniu powstała komórka zawierająca pełny komplet (23 pary).

Niestety, podczas rozdziału chromosomów może nie dojść do ich rozejścia - wówczas dziecko otrzymuje dwa chromosomy od jednego rodzica oraz jeden chromosom od drugiego. W ten sposób powstaje trisomia.

Co ciekawe, dodatkowy chromosom aż w 80% przypadków pochodzi od matki - choć przyczyna tego zjawiska nie została jeszcze wyjaśniona.

Może się również zdarzyć, że pomimo prawidłowego podziału komórek rodziców, dojdzie do trisomii 21. chromosomu.

Pierwotna komórka, z której powstają komórki potomne budujące cały organizm, ma odpowiednią liczbę chromosomów. Niestety, podczas jej podziałów dochodzi do błędu, wskutek którego część komórek potomnych zawiera dodatkową kopię chromosomu. Inne natomiast posiadają prawidłowy materiał genetyczny.

Jeden organizm jest wówczas zbudowany z dwóch rodzajów linii komórkowych. Taką sytuację nazywamy mozaicyzmem.

Fakt, że część komórek w organizmie jest zupełnie prawidłowa, decyduje w wielu przypadkach o nieco łagodniejszym przebiegu choroby, mniejszym upośledzeniu sprawności intelektualnej i lepszym rokowaniu pacjentów.

Ostatni z mechanizmów powstania trisomii 21. chromosomu leży u podłoża tzw. rodzinnego zespołu Downa (2-4 % przypadków). Mechanizm ten nosi nazwę translokacji, czyli przeniesienia fragmentu materiału genetycznego z jednego chromosomu na inny.

Translokacja może nie dawać żadnych objawów i występować u zupełnie zdrowej osoby. Nazywamy ją wówczas translokacją zrównoważoną. Jednakże, podczas formowania komórki płciowej, może dojść do przekazania do niej podwójnej kopii materiału genetycznego - zarówno translokowanego, jak i prawidłowego chromosomu 21.

Translokacja zrównoważona może być cechą dziedziczoną w rodzinie. Jej obecność zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu Downa u potomstwa. Procentowe oszacowanie waha się w przedziale 2-100% i zależy od rodzaju translokacji, który określa się odpowiednimi badaniami genetycznymi.

Czytaj też: Choroby genetyczne: przyczyny, dziedziczenie i rozpoznanie

Ryzyko wystąpienia zespołu Downa

Zespół Downa to najczęściej występująca nieprawidłowość chromosomowa. Częstość trisomii 21. chromosomu szacuje się na 1/700 - 1/900 żywo urodzonych noworodków.

Inne trisomie są rzadsze – zespół Edwardsa (trisomia 18) występuje z częstością 1/3500, a zespół Pataua (trisomia 13) – 1/5000.

Nie wszystkie dzieci cierpiące na zespół Downa mają szansę urodzić się żywe - ponad połowa ciąż z trisomią 21 kończy się samoistnym poronieniem.

Najważniejszym zidentyfikowanym czynnikiem, wpływającym na ryzyko wystąpienia choroby, jest wiek matki. Wśród kobiet w wieku 20 lat, ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa wynosi 0,067%. W przypadku kobiet w wieku 40 lat ryzyko jest aż 15 razy większe i wynosi 1%.

Czytaj też: Ciąża po 40. - późne macierzyństwo ma swoje zalety i wady

Rodzice dzieci z zespołem Downa zwykle chcą wiedzieć, jak duże jest ryzyko ponownego pojawienia się choroby u potomstwa.

Do jego oszacowania konieczne jest wykonanie badania genetycznego - kariotypu, który określi przyczynę nieprawidłowości chromosomowych u dziecka.

Jeżeli jest nią brak rozdziału chromosomów rodzicielskich, w efekcie czego pojawia się trisomia 21, ryzyko jest względnie małe – wynosi około 1%.

Inaczej wygląda szacowanie ryzyka w przypadku występowania u któregoś z rodziców translokacji zrównoważonej. Jest ono wówczas zależne od tego, gdzie został przeniesiony (translokowany) materiał genetyczny.

Niektóre rodzaje translokacji dają 100% pewność, że u kolejnego potomka wystąpi zespół Downa (tzw. translokacja 21/21). Niezależnie od czynników ryzyka genetycznego, prawdopodobieństwo wystąpienia choroby zawsze rośnie wraz z wiekiem matki.

Cechy charakterystyczne zespołu Downa. Przebieg choroby

Zespół Downa jest związany z występowaniem charakterystycznych objawów klinicznych, cech wyglądu pacjentów oraz możliwych dysfunkcji w obrębie różnych narządów.

Niektóre objawy zespołu Downa nie niosą za sobą poważnych konsekwencji, inne zaś mogą stanowić realne zagrożenie dla zdrowia i życia. Wpływ choroby na funkcjonowanie organizmu przedstawia się następująco:

• Cechy dysmorfii

Cechy dysmorfii to charakterystyczne zmiany wyglądu ciała, poprzez które możliwe jest rozpoznanie kliniczne zespołu Downa - jeszcze przed zrobieniem badań genetycznych. Nie są one niebezpieczne i stanowią jedynie defekt kosmetyczny. Większość z nich dotyczy okolic twarzy, a także dłoni i stóp.

Warto podkreślić, że nie istnieje cecha dysmorfii patognomiczna dla zespołu Downa. Oznacza to, że żadna z nich nie występuje tylko i wyłącznie w tej chorobie. Co więcej, zdarza się, że pojedyncze cechy dysmorficzne występują u zupełnie zdrowych osób.

Typowe zmiany wyglądu pacjentów z zespołem Downa to:

• mongoloidalne ustawienie oczu
• spłaszczenie nosa i twarzy
• powiększenie języka
• zmniejszenie brody
• niskie osadzenie uszu
• pojedyncza bruzda dłoniowa
• skrócenie palców

oraz wiele innych.

• Rozwój psychoruchowy

Rozwój dziecka z zespołem Downa jest spowolniony - dziecko później zaczyna siadać, raczkować, wstawać i chodzić. Typową cechą noworodków z tym schorzeniem jest hipotonia - znaczne obniżenie napięcia mięśniowego.

W późniejszym okresie sprawność ruchowa osiąga zazwyczaj dość dobry poziom. Pacjenci typowo mają problemy z mową - są w stanie więcej zrozumieć, niż wypowiedzieć. Zwykle posługują się prostymi wyrażeniami, mówią niewyraźnie, a niektórzy zupełnie tracą tę umiejętność.

• Niepełnosprawność intelektualna

Zespół Downa jest jedną z najczęstszych przyczyn umiarkowanej niepełnosprawności intelektualnej. Obniżenie inteligencji dotyka wszystkich pacjentów, chociaż w różnym stopniu. Najczęściej jednak iloraz inteligencji nie przekracza 50. Mniejszy stopień niepełnosprawności występuje zazwyczaj w przypadkach mozaikowatości - kiedy tylko część komórek organizmu ma nieprawidłowy materiał genetyczny.

• Układ sercowo-naczyniowy

Najpoważniejsze komplikacje związane z zespołem Downa to wady wrodzone serca. Do niedawna były one główną przyczyną wczesnej śmiertelności pacjentów. Obecnie, dzięki rozwojowi kardiochirurgii dziecięcej, wiele z nich może być szybko i skutecznie operowanych.

Szacuje się, że ok. 40% pacjentów z zespołem Downa ma towarzyszącą wadę serca. Do najczęściej występujących należą wady związane z zaburzeniem rozwoju przegród rozdzielających jamy serca:

• wspólny kanał przedsionkowo-komorowy
• ubytek w przegrodzie międzykomorowej

Leczenie poważnych wad serca często jest wieloetapowe i wymaga kilku operacji.

Zespół Downa wiąże się natomiast ze zmniejszonym ryzykiem zachorowania na nadciśnienie tętnicze, jednakże przyczyny tego zjawiska nie zostały jeszcze dokładnie poznane.

• Przewód pokarmowy

Wady wrodzone przewodu pokarmowego stanowią drugą co do częstości przyczynę interwencji chirurgicznych u dzieci z zespołem Downa. Najczęstsze z nich to:

• zarośnięcie odbytu lub dwunastnicy
• przerostowe zwężenie odźwiernika
• choroba Hirschprunga, związana z niedorozwojem splotów nerwowych w ścianie jelita

Oprócz wad wrodzonych, obserwuje się także większe prawdopodobieństwo występowania innych chorób przewodu pokarmowego:

• celiakii
• refluksu żołądkowo-przełykowego

Wczesne pojawienie się refluksu może skutkować trudnościami w karmieniu dziecka i spowolnionym tempem przyrostu masy ciała.

• Narządy wzroku i słuchu

Zaburzenia funkcjonowania narządu wzroku mogą dotyczyć różnych struktur gałki ocznej:

• soczewki (wrodzona postać zaćmy)
• rogówki (stożek rogówki)
• mięśni okoruchowych (zez)

Pacjenci z zespołem Downa często mają również problemy ze słuchem: u wielu wraz z wiekiem dochodzi do stopniowej utraty słuchu.

Inną typową dolegliwością jest postać przewlekłego wysiękowego zapalenia ucha środkowego (tzw. "glue ear").

• Choroby nowotworowe

Zespół Downa wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania dziecięcych postaci białaczek (AML, ALL).

• Zaburzenia neurologiczne

Najbardziej typowym zaburzeniem funkcjonowania układu nerwowego u pacjentów z zespołem Downa jest obniżenie sprawności intelektualnej.

Mają oni również zwiększone ryzyko zachorowania na padaczkę (zarówno w dzieciństwie, jak i w życiu dorosłym).

Stan neurologiczny chorych po 40. roku życia często ulega pogorszeniu w związku ze znaczną częstością występowania przedwczesnej demencji.

Z kolei rozwój psychospołeczny chorych, zdolność nawiązywania relacji i dojrzałość emocjonalna są zwykle na dobrym poziomie.

• Zaburzenia hormonalne

Najczęściej występującym problemem endokrynologicznym jest niedoczynność tarczycy (20-40% pacjentów).

• Układ odpornościowy

Funkcje układu odpornościowy pacjentów z zespołem Downa są obniżone, co skutkuje dużą podatnością na różnego rodzaju infekcje (najczęściej dróg oddechowych, przewodu pokarmowego oraz w obrębie jamy ustnej).

Zaobserwowano również zwiększoną tendencję do zachorowań na schorzenia z grupy autoimmunizacyjnych (np. autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, celiakia).

• Układ rozrodczy

Zespół Downa jest przyczyną opóźnienia dojrzewania płciowego. Większość mężczyzn dotkniętych tym schorzeniem jest niepłodna, choć w literaturze naukowej opisano pojedyncze przypadki posiadania przez nich potomstwa.

Funkcje rozrodcze kobiet rzadziej bywają zaburzone - szacuje się, że 30-50% pacjentek zachowuje płodność.

Większe szanse zachowania potencjału reprodukcyjnego mają pacjenci z wariantem mozaikowatym zespołu Downa.

Czytaj też: WADY WRODZONE U DZIECI - najczęstsze wady rozwojowe u dzieci

Opieka lekarska nad pacjentem z zespołem Downa

Organizacja opieki lekarskiej nad pacjentem z zespołem Downa zmienia się wraz z przebiegiem jego życia.

Okres pourodzeniowy powinien być ukierunkowany na poszukiwanie i ewentualne leczenie poważnych wad wrodzonych (serca, przewodu pokarmowego). Przez całe dzieciństwo pacjent powinien podlegać regularnym kontrolom okulistycznym i laryngologicznym.

Z uwagi na zwiększoną podatność na infekcje, bardzo ważne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących szczepień ochronnych. Obecnie uważa się, że (pod warunkiem braku wyjątkowych przeciwwskazań), dzieci z zespołem Downa powinny być szczepione zgodnie z ogólnie przyjętym kalendarzem szczepień.

Pozostałe czynności są zwykle ukierunkowane na profilaktykę i leczenie najczęściej występujących zaburzeń towarzyszących zespołowi Downa. Należą do nich regularne badania poziomu hormonów tarczycy i morfologii krwi, zapobieganie otyłości, a także profilaktyka stomatologiczna.

Bardzo istotne jest także udzielanie rodzicom dziecka porad dotyczących kwestii psychospołecznych, rozwojowych i edukacyjnych.

Diagnostyka zespołu Downa

• Badania prenatalne

W dzisiejszych czasach większość przypadków zespołu Downa jest rozpoznawana jeszcze przed urodzeniem dziecka, dzięki szeroko rozpowszechnionej diagnostyce prenatalnej.

Testy przesiewowe w kierunku schorzeń genetycznych obejmują zarówno badanie USG, jak i oznaczanie tzw. markerów biochemicznych - substancji, których nieprawidłowe stężenia mogą świadczyć o poważnych wadach rozwojowych płodu.

Nieprawidłowy wynik badań przesiewowych nie jest nigdy podstawą do stwierdzenia choroby, a jedynie wskazaniem do wykonania dodatkowych badań diagnostycznych. Każde z nich jest bowiem obarczone ryzykiem wystąpienia wyniku fałszywie dodatniego - czyli wykazania obecności choroby u zupełnie zdrowego płodu. Do najważniejszych badań nieinwazyjnych wykonywanych w trakcie ciąży należą:

• ocena przezierności karkowej (z ang. Nuchal Translucency Test – NT), wykonywana podczas badania USG w 11-13 tygodniu ciąży. Pogrubienie przestrzeni pomiędzy skórą a kręgosłupem płodu w okolicy karku bywa jednym z sygnałów świadczących o zespole Downa, jednakże może również towarzyszyć innym chorobom genetycznym, wadom wrodzonym lub zakażeniom. Zwiększenie przezierności karkowej bywa również rozpoznawane u zdrowych płodów.
• ocena morfologii płodu w USG płodu. Oprócz pomiaru przezierności karkowej, w skriningowych badaniach USG lekarz poszukuje dodatkowych cech, mogących świadczyć o wadach genetycznych. Ocenie podlega wygląd dłoni i stóp, kości nosowej oraz rozwój narządów wewnętrznych. Cechy dysmorficzne typowe dla zespołu Downa mogą niestety pozostać niewidoczne w badaniu USG.
• pomiar markerów biochemicznych, obejmujący stężenie białka PAPPA (w pierwszym trymestrze) oraz tzw. test potrójny (po 14. tygodniu ciąży). W skład testu potrójnego wchodzi oznaczenie wolnego estriolu, ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) oraz alfa-fetoproteiny (AFP). W tzw. teście poczwórnym dodatkowo mierzony jest poziom inhibiny A. Na podwyższone prawdopodobieństwo zespołu Downa wskazuje podwyższone stężenie beta-hCG i inhibiny A oraz obniżone stężenie pozostałych markerów. Nieprawidłowe poziomy markerów nie są swoiste dla zespołu Downa - podobnie jak zwiększona przezierność karkowa, mogą towarzyszyć innym schorzeniom.

Czytaj też: Test podwójny w ciąży - PAPP-A i beta hCG. Normy i wyniki

• wolne płodowe DNA (cffDNA, test NIPT), polegające na badaniu DNA płodu, znajdującego się w krwiobiegu matki. Jest to jedna z najbardziej nowoczesnych metod nieinwazyjnej diagnostyki prenatalnej. Badanie charakteryzuje się wysoką czułością, należy jednak pamiętać, że powinno być traktowane jako test przesiewowy. Pozwala ono rozpoznać podwyższone ryzyko wystąpienia zespołu Downa, nie stanowi natomiast podstawy do potwierdzenia choroby.

Wyniki wszystkich powyższych badań należy zawsze interpretować wspólnie - połączenie kilku rodzajów testów przesiewowych daje bowiem większą szansę na uniknięcie błędów diagnostycznych.

Jeżeli badania prenatalne wskazują na ryzyko wystąpienia choroby, rodzicom proponuje się poszerzenie diagnostyki i wykonanie badań inwazyjnych.

Innym wskazaniem do ich wykonania może być wiek matki powyżej 35 lat. Najczęściej stosowane inwazyjne metody diagnostyczne to:

• amniopunkcja - pobranie niewielkiej objętości płynu owodniowego za pomocą specjalnej igły
• biopsja kosmówki – pobranie małego wycinka z łożyska

Uzyskany w ten sposób materiał poddaje się badaniom genetycznym. Badania inwazyjne są znacznie dokładniejsze i pozwalają potwierdzić rozpoznanie - z drugiej strony są niestety obarczone ryzykiem powikłań, w tym również poronienia.

• Diagnostyka pourodzeniowa

Potwierdzenie zespołu Downa wymaga wykonania badania genetycznego, które pozwoli określić kariotyp dziecka. Jego przeprowadzenie jest również istotne z punktu widzenia szacowania ryzyka ponownego wystąpienia choroby w rodzinie.

Jeżeli w badaniu genetycznym zostanie wykryta translokacja, wówczas badaniu mogą być poddani również rodzice dziecka. Można wtedy sprawdzić, czy translokacja została po nich odziedziczona - w takiej sytuacji ryzyko wystąpienia zespołu Downa u kolejnych dzieci jest wyższe.

Potwierdzenie zespołu Downa jest również wskazaniem do podjęcia dalszych kroków diagnostycznych - na przykład badania echokardiograficznego w celu wykluczenia wady serca.

Krzysztofa Białożyt

Studentka medycyny na Collegium Medicum w Krakowie, powoli wkraczająca w świat ciągłych wyzwań pracy lekarza. Szczególnie zainteresowana ginekologią i położnictwem, pediatrią oraz medycyną stylu życia. Miłośniczka języków obcych, podróży i górskich wędrówek.

Krzysztofa Białożyt