Nowe terapie w SMA. W końcu można powstrzymać chorobę

Jeszcze kilka lat temu chorzy na rdzeniowy zanik mięśni mogli jedynie brać udział w badaniach klinicznych nowych leków, stosować fizjoterapię oraz leczenie poprawiające komfort życia – i czekać, aż ktoś wreszcie opracuje skuteczną terapię. Doczekali się: od niedawna można powstrzymać rozwój SMA, dostępny jest bowiem lek, który spowalnia przebieg choroby i wielu chorym daje nadzieję na samodzielność.

Spis treści

1. Komfort życia pacjentów z SMA
2. Trudności w leczeniu SMA 
3. Nowe perspektywy w leczeniu SMA 
4. Sukces w leczeniu SMA

Skuteczne lekarstwo na SMA istnieje - ogłosili  niedawno naukowcy. Jednak historia leczenia rdzeniowego zaniku mięśni nie jest długa - skutecznego lekarstwa na tę chorobę poszukiwano przez lata.  

SMA to jedna z chorób rzadkich, która może pojawić się już u niemowląt, tymczasem nie sposób jej wykryć w żadnym badaniu USG, jakie zlecane są przyszłym mamom w trakcie ciąży. W ostrej postaci ujawnia się już w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia.

Rodzice zauważają, że niemowlak, który dotąd harmonijnie się rozwijał, nagle zaczyna się łatwo męczyć, z trudem ssie i oddycha, bardzo cicho płacze, a właściwie kwili, bo na nic więcej nie ma siły. Choroba rozwija się również u starszych dzieci, a także u młodzieży i dorosłych (a im później pojawią się pierwsze objawy, tym – zazwyczaj – ma łagodniejszą postać).

Chorzy na rdzeniowy zanik mięśni stopniowo tracą zdolność panowania nad własnym ciałem, gdyż ich mięśnie stają się coraz słabsze. Większość po pewnym czasie skazana jest na wózek inwalidzki i potrzebuje pomocy w każdej, nawet najprostszej czynności.

Za te wszystkie objawy odpowiada niedobór produkcji białka SMN (odpowiedzialnego za prawidłową pracę neuronów motorycznych), do którego dochodzi wskutek błędu w genie SMN1, zlokalizowanym na 5 chromosomie. Gdy tego białka jest zbyt mało, neurony obumierają, a mięśnie zaczynają zanikać, wskutek czego dochodzi do częściowego lub nawet całkowitego paraliżu.

W Polsce mutację w genie odpowiedzialnym za kodowanie białka SMN ma jedna na 35 osób. Jeśli ma ją oboje rodziców, ryzyko, że dziecko będzie miało SMA, wynosi 25 proc. Szacuje się, że co roku w naszym kraju rodzi się 40 dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni.

Komfort życia pacjentów z SMA

Objawy rdzeniowego zaniku mięśni znane są od wieków, a pierwszy znany medycynie oficjalny opis choroby pochodzi z roku 1891 – wówczas austriacki neurolog Guido Werdnig opisał jej niemowlęcą postać. Ponieważ niemal jednocześnie podobny opis wyszedł spod pióra innego neurologa, Niemca Johanna Hoffmanna, tę postać SMA określa się także mianem zespołu Werdniga-Hoffmanna.

Przez wiele lat nie istniała żadna skuteczna metoda leczenia. Po to, by zapewnić chorym komfort życia, a w niektórych postaciach choroby również wydłużyć czas, gdy są względnie samodzielni, wdrażano leczenie objawowe: fizykoterapię, leczenie ortopedyczne, wspomaganie oddechu. Dopóki pacjent chodził, celem terapii było przedłużenie tego stanu jak długo się dało, poprawiając – za pomocą codziennej, indywidualnej rehabilitacji – siłę mięśni, wydolność oddechową – oraz zapobiegając przykurczom stawowym.

Wiele zależało jednak od stanu pacjenta i stopnia, w jakim był niepełnosprawny. W przypadku osób, które choroba całkowicie unieruchomiła, starano się zapobiec rozwojowi skoliozy, przykurczy i niewydolności oddechowej.

Trudności w leczeniu SMA 

Genetyczne podłoże SMA opisano w 2005 i od tego czasu prace nad lekami, które byłyby w stanie odwrócić niedobór białka SMN ruszyły pełną parą. Do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni próbowano wykorzystać szereg substancji, zarówno takich, które miały naprawiać „wadliwy” gen, jak i takich, które zwiększałyby ilość białka SMN.

Eksperymentowano ze związkami chemicznymi, które zwiększały aktywność genu SMN2 (bliźniaczego genu SMN1, który również produkuje białko SMN, jednak w niewystarczającej ilości) - hormon wzrostu, prolaktyna, leki stosowane w leczeniu nowotworów czy leki z klasy inhibitorów deacetylazy histonowej to tylko niektóre z nich.

Badacze wzięli pod lupę również naturalne polifenole (kurkuminę, resweratol), aminoglikozydy, a także substancje, które pomagały w podobnych przypadkach u zwierząt – maślan sodu i fenylomaślan sodu. Przed moment stwierdzono, że niektórym chorym pomaga kwas walproinowy połączony z l-karnityną: niestety, okazało się, że w większości przypadków substancja ta również nie daje żadnych efektów.

Pewne nadzieje wiązano również z hormonem TRH, który miał zapobiegać obumieraniu neuronów, i substancję, którą z powodzeniem stosowano w leczeniu stwardnienia zanikowego bocznego – one również okazały się płonne, podobnie jak indukowane komórki macierzyste.

Nowe perspektywy w leczeniu SMA 

Po blisko 120 latach od chwili pierwszego opisania choroby pojawiło się światełko w tunelu: naukowcy zaczęli zastanawiać się, czy możliwa jest modyfikacja składania genu SMN2 w taki sposób, by kodował on więcej białka SMN. W trakcie badań zaobserwowano, że takie właściwości ma szereg substancji, w tym aminoglikozydy oraz antybiotyki z grupy tetracyklin.

W 2008 roku okazało się, że gen SMN2 można modyfikować z pomocą syntetycznych oligonukleotydów. Pięć lat później rozpoczęły się badania kliniczne pierwszej substancji leczniczej zawierającej syntetyczne nukleotydy, która budziła olbrzymie nadzieje ekspertów.

Wkrótce zaczęto również badań inne cząsteczki: branaplam (zwiększający poziom białka SMN poprzez modyfikację składania pre-mRNA genu SMN2, RG7800 (który tak modyfikował składanie genu SMN2, że tworzyły się znaczne ilości brakującego białka SMN) oraz substancji o nazwie risdiplam, która znacząco zwiększała ilość białka SMN we wszystkich tkankach.

Obecnie branaplam nadal jest w fazie badań, natomiast wyniki z badań risdiplamu są na tyle obiecujące, że producent tej substancji złożył wniosek o dopuszczenie jej w USA do leczenia wszystkich postaci SMA. W fazie badań klinicznych znajdują się natomiast dwie cząsteczki, których działanie polega na wzmocnieniu mięśni chorych na SMA: reldesemtiv oraz SRK-015.

Sukces w leczeniu SMA

23 grudnia 2016 r to data przełomowa w leczeniu SMA: tego dnia producent leku opartego o syntetyczne nukleotydy otrzymał zgodę Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) na wprowadzenie tej substancji do leczenia wszystkich postaci tej choroby w USA i krajach, które bezpośrednio stosują się do decyzji FDA.

30 grudnia 2017 podobną decyzję wydała Komisja Europejska, dopuszczając lek do leczenia wszystkich postaci SMA w krajach należących do UE. Pierwszy polski pacjent został włączony do programu lekowego 27 lutego 2019 roku. Obecnie, jak podkreśla prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, kierownik Kliniki Neurologii Rozwojowej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, leczeniem objęci są wszyscy polscy pacjenci z SMA niezależnie od ich wieku i postaci choroby. 

Co wiemy o tym leku? To oligonukleotyd, syntetyczny fragment DNA. Cząsteczka tej substancji jest na tyle duża, że nie przekracza bariery krew-mózg, lek musi być więc podany bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego otaczającego rdzeń kręgowy – tylko taki sposób aplikacji sprawia, że jest on w stanie dotrzeć do neuronów motorycznych, będących częścią rdzenia kręgowego.

Po podaniu wnika do jądra komórkowego neuronów motorycznych i modyfikuje składanie genu SMN2 w taki sposób, że zaczyna on kodować większą niż wcześniej ilość białka SMN, „przejmując” funkcję genu SMN1. Terapia w połączeniu z codzienną rehabilitacją hamuje postęp choroby i przynosi poprawę stanu zdrowia u wielu chorych. Ale nie u wszystkich: jak wyjaśnia prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, lek nie jest w stanie przywrócić sprawności tym osobom, których układ nerwowy jest uszkodzony na skutek postępu SMA, i które nie są w stanie samodzielnie poruszać mięśniami.

Jednak podanie leku wówczas, gdy pacjent jest jeszcze względnie sprawny, a więc na początku choroby pozwala w takim stopniu modulować uszkodzony gen, by zapobiec dalszym zmianom degeneracyjnym.

Podając lek niemowlętom nim jeszcze wystąpią pierwsze objawy, można również zapobiec rozwojowi najcięższej postaci choroby – SMA01. Potwierdziło to prowadzone od 2015 r badanie NURTURE, którym objęto noworodki z potwierdzonym w badaniach genetycznych rdzeniowym zanikiem mięśni, u których jeszcze nie wystąpiły objawy choroby – każde z 25 dzieci objętych wczesnym leczeniem umie siedzieć bez podparcia, a 22 z nich jest w stanie samodzielnie chodzić.

Większość z tych dzieci nabyła te umiejętności w takim samym czasie, co dzieci zdrowe. Dlatego i lekarze, i rodzice dzieci chorych na SMA postulują obecnie, by wszystkie noworodki przechodziły badania przesiewowe w kierunku SMA, dzięki którym chore dzieci mogłyby dostawać lek już w pierwszym tygodniu życia.

Katarzyna Hubicz