Homocystynuria: przyczyny, objawy, leczenie

Homocystynuria to rzadka choroba metaboliczna uwarunkowana genetycznie, polegająca na nieprawidłowym metabolizmie aminokwasu metioniny. Jakie są przyczyny i objawy homocystynurii? Czy możliwe jest jej leczenie?

Spis treści

1. Homocystynuria: objawy
2. Homocystynuria: diagnoza
3. Homocystynuria: leczenie

Homocystynuria to choroba genetyczna, która jest dziedziczona autosomalnie recesywnie i najczęściej spowodowana mutacją w genie CBS, a rzadziej mutacjami w genach MTHFR, MTR, MTRR i MMADHC. 

Taka mutacja występuje z częstością 1 : 160 000 urodzeń. Choroba w równym stopniu dotyczy mężczyzn i kobiet. Najczęściej występuje w Irlandii, Niemczech, Norwegii, Katarze. 

Homocystynuria polega na występowaniu niedoboru beta-syntazy cystationiny(mutacja w genie CBS, zarejestrowano ok. 160 różnych mutacji) w wątrobie lub zaburzeniu przekształcania homocysteiny w metioninę ( mutacje w w.w. genach), co skutkuje wzrostem poziomu homocysteiny we krwi i w moczu oraz wzrostem poziomu metioniny. Cystationina to enzym biorący udział w reakcji przekształcającej homocysteinę w cysteinę, przy udziale pirydoksyny (witaminy B6).

Nagromadzenie homocysteiny we krwi jest toksyczne dla człowieka. Dochodzi do uszkodzenia nabłonka, co wywołuje nieprawidłowości w tkance łącznej, kostnej, ośrodkowym układzie nerwowym oraz w tkankach oczu.

Ponadto pojawiają się zaburzenia krzepnięcia, tworzą się zakrzepy w naczyniach, prowadząc niejednokrotnie do zatorowości płucnej, zawałów serca, udaru mózgu itp.

U osób z homocystynurią istnieje skłonność do niedoborów kwasu foliowego oraz witaminy B 12.

Homocystynuria: objawy

Dzieci z homocystynurią, pomimo prawidłowego fenotypu w momencie urodzenia, ujawniają cechy opóźnionego rozwoju: słabo przybierają na wadze, wykazują niedobory wzrostu względem rówieśników, w miarę progresji choroby. Choroba charakteryzuje się zmiennością, u jednej osoby przebiega łagodnie, u drugiej - ciężko.

Mogą wystąpić objawy oczne:

• krótkowzroczność
• podwichnięcia soczewek
• zaćma
• zanik nerwu wzrokowego
• jaskra
• odwarstwienie siatkówki
• drżenie tęczówek

Objawy kostno-szkieletowe objawiają się wadami postawy oraz nieprawidłowościami w budowie klatki piersiowej (klatka piersiowa lejkowata, wypukła), występowaniem osteoporozy, co zwiększa ryzyko złamań patologicznych.

Rozwijają się wydłużone kończyny, smukłe, "pająkowate" palce, stopa wydrążona, wysokie, "gotyckie" podniebienie, sztywność stawów z tendencją do przykurczy. Pacjenci są zwykle smukli, szczupli.

Często stwierdza się postępującą niepełnosprawność umysłową, a nawet występowanie choroby psychicznej. Poziom inteligencji i zdolności uczenia się jest zmienny osobniczo w zależności od ciężkości choroby.

Mogą wystąpić zaburzenia osobowości, nastrojów, a także padaczka.

U niektórych chorych pojawiają się przepukliny, zwłaszcza pachwinowe i pępkowe, stłuszczenie wątroby, niski poziom czynników krzepnięcia, nieprzyjemny zapach moczu, zaburzenia endokrynologiczne, jasna, cienka skóra ze skłonnością do odbarwień, zmiany na twarzy w postaci wysypki lub nagle pojawiającego się rumienia, siność siatkowata, niedokrwistość, zapalenia trzustki.

Przyczyną zgonu zwykle są powikłania zakrzepowo-zatorowe wynikające z wyżej opisanych zmian w układzie krzepnięcia (zwykle w 3. dekadzie życia)

Wśród pacjentów z homocystynurią możemy wyodrębnić dwie grupy:

• chorzy reagujący na leczenie pirydoksyną - o łagodniejszym przebiegu; choroba najprawdopodobniej wynika ze śladowej aktywności enzymu CbS
• niereagujący na leczenie pirydoksyną - przebieg cięższy

Homocystynuria: diagnoza

Diagnostyka homocystynurii zawiera:

• dokładny wywiad (objawy występujące u dziecka, choroby w rodzinie)
• badanie przedmiotowe dziecka (cechy charakterystyczne dla homocystynurii)
• badania krwi obejmujące analizę poziomu aminokwasów we krwi i moczu, w tym całkowitej homocysteiny oraz metioniny; badanie aktywności syntetazy cystationiny w wybranych komórkach i tkankach oraz badania przesiewowe w kierunku mutacji CBS. Poziom cysteiny zwykle jest obniżony

W Polsce, według aktualnego Programu Badań Przesiewowych noworodków, wykonuje się badania przesiewowe w kierunku homocystynurii.

• rodzinie osoby z homocystynurią należy zaproponować poradnictwo genetyczne
• należy przeprowadzić diagnostykę różnicową, która powinna obejmować inne przyczyny wymienionych wyżej wad rozwojowych. Zwichnięcie soczewki występuje także w innych chorobach, jak zespół Marfana, zespół Weilla-Marchesaniego, hiperlizynemii, sulfocysteinurii. Zespół Marfana powinien być zawsze uwzględniany w diagnostyce różnicowej homocystynurii jako najbardziej zbliżony fenotypowo

Homocystynuria: leczenie

Po rozpoznaniu choroby u noworodka należy wdrożyć wczesną terapię, która pozwoli zachować sprawność intelektualną i zapobiec zaburzeniom rozwojowym u dziecka. W późniejszym wieku leczenie polega na prewencji stanów zakrzepowo-zatorowych oraz powikłań za strony narządowej.

W grupie pacjentów dobrze reagujących na leczenie witaminą B6 podaje się jej dawki terapeutyczne wraz z witaminą B12 i kwasem foliowym.

U drugiej grupy, niereagujących na leczenie pirydoksyną, stosuje się dietę z ograniczeniem białka zwierzęcego i metioniny, jednocześnie suplementując cysteinę. Taki schemat leczenia uzupełnia się dawkami terapeutycznymi pirydoksyny z witaminą B12 i kwasem foliowym. Dodatkowo wdrażana jest bezwodna betaina (Cystadane), która może obniżać poziom homocysteiny.

Leczenie ma na celu wyrównanie nieprawidłowości biochemicznych, a zwłaszcza utrzymanie poziomu homocysteiny w osoczu - poniżej 11μmol/L, a najlepiej poniżej 5μmol/L. Jest to możliwe, jeśli leczenie zostanie wcześnie wdrożone, co udaje się dzięki badaniom przesiewowym stosowanym u noworodków.

Wady wynikające z przebiegu homocystynurii należy leczyć we właściwy sposób, w ramach odpowiednich specjalności.

W przypadku leczenia operacyjnego należy mieć na uwadze dużo większe ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych po znieczuleniach i operacjach u chorych na homocystynurię.

Ryzyko zakrzepowo-zatorowe jest wysokie, jeśli poziom homocysteiny w osoczu przekracza 50 μmol/L - wówczas znieczulenie jest przeciwwskazane.

Przed planowanym zabiegiem operacyjnym trzeba zbadać poziom homocysteiny oraz czynnika krzepnięcia VII w osoczu, a także wdrożyć dietę niskobiałkową, niskometioninową z uwagi na powikłania zakrzepowo-zatorowe. Po zabiegu należy rozważyć zastosowanie leczenia przeciwzakrzepowego. Ponieważ u kobiet w ciąży, chorujących na homocystynurię, ryzyko zakrzepicy wzrasta, szczególnie w okresie poporodowym, rekomenduje się profilaktyczne leczenie przeciwkrzepliwe w trzecim trymestrze i okresie połogu.

Zazwyczaj podaje się dożylnie heparynę drobnocząsteczkową przez ostatnie dwa tygodnie ciąży i pierwsze sześć tygodni po porodzie. Należy rozważyć także podawanie małych dawek aspiryny w czasie ciąży.

Matczyna homocystynuria, nie wpływa niekorzystnie na rozwój dziecka i nie wymaga ściślejszego kontrolowania poziomu homocysteiny w osoczu w okresie ciąży