Fenyloketonuria - czy przebieg choroby zależy od mutacji genu? [Porada eksperta]

Witam serdecznie! Jestem mamą 6-latka chorego na fenyloketonurię. Po długiej walce zrobiono nam w końcu badania genetyczne i w związku z tym mam pytanie. U mojego dziecka stwierdzono po drugich badaniach (ponieważ w pierwszych wykryto tylko jedną mutację R408W) jeszcze jedną mutację Q226X, która jest opisana w bazie WWW.PAHDB, natomiast informacji na temat klinicznego znaczenia nie ma, w związku z czym nie jest możliwe obecnie przedstawienie korelacji fenylotypowo-genowej. Zatem nasuwa mi się pytanie, jaką postać fenyloketonurri ma mój syn, gdyż wyniki stężenia fenyloalaniny bez prowadzenia diety są minimalnie podwyższone.

Witam Panią!

Niestety, w przypadku większości chorób genetycznych nie udaje się ustalić absolutnej korelacji pomiędzy genotypem a fenotypem, to znaczy wyłącznie na podstawie wyników badania genetycznego z całą pewnością przewidzieć stopnia ciężkości choroby. Tak też jest w przypadku fenyloketonurii. W związku z tym postać fenyloketonurii jest określana przede wszystkim w oparciu o obraz kliniczny (tolerowany poziom fenyloalaniny w diecie – klasyczna, umiarkowana, łagodna fenyloketonuria, łagodna hiperfenyloalaninemia oraz skuteczność leczenia tetrahydrobiopteryną – fenyloketonuria BH4 - „wrażliwa” lub „niewrażliwa”).

Wynik badania genetycznego dostarcza nam oczywiście cennych informacji o rodzaju defektu w danym genie, z czego można wyciągać ogólne wnioski dotyczące stopnia uszkodzenia funkcji produktu tego genu. W przypadku często występującej mutacji w genie PAH powodującej zamianę aminokwasu (elementu budulcowego białka) argininy na tryptofan w pozycji 408 hydroksylazy fenyloalaniny (R408W) dochodzi do zaburzenia struktury białka powodującej prawie całkowitą utratę jego aktywności enzymatycznej.

Znacznie rzadziej występująca mutacja Q226X sprawia, że w pozycji 226 przedwcześnie kończy się „przepisywanie” kodu genetycznego DNA na „matrycę” RNA, na podstawie której powstaje potem białko. Opierając się wyłącznie na wynikach badania genetycznego należałoby zatem oczekiwać ciężkiego przebiegu choroby u osoby, u której występują dwie wspomniane mutacje.

Jak już jednak wspomniałam, w literaturze medycznej opisywane są przypadki pacjentów z fenyloketonurią, u których nie sprawdziły się przewidywania dotyczące przebiegu choroby oparte na rodzaju wykrytego defektu genetycznego. Obecność dwóch różnych „ciężkich” mutacji paradoksalnie może skutkować mniej nasilonymi objawami niż objawy przewidziane dla każdej z tych mutacji z osobna.

Istnieją rozmaite hipotezy tłumaczące taki stan rzeczy. Wystarczy choćby wspomnieć, że hydroksylaza fenyloalaniny składa się z czterech podjednostek (w przypadku prawidłowego białka takich samych, tzw. homotetramer), zatem musi mieć znaczenie, jakie dwie mutacje „spotkają się” u danego chorego – czyli jak będą współdziałać zmienione podjednostki takiego nieprawidłowego białka.

Przypuszcza się również, że wpływ na ciężkość choroby mają zmiany występujące w innych genach. Zakładam, że obydwie mutacje wykryte u Pani dziecka znajdują się po jednej na każdej z dwóch kopii genu PAH (jedną kopię dziecko dziedziczy od ojca, a drugą od matki). Jeśli Pani oraz ojciec dziecka wykonaliście badanie genetyczne i jedno z was jest zdrowym nosicielem mutacji Q226X, a drugie - mutacji R408W, to mamy do czynienia z taką właśnie sytuacją. Jeśli nie wykonywali Państwo takiego badania, nie można wykluczyć, że obie mutacje wykryte u Waszego syna znajdują się razem tylko na jednej kopii genu. Na drugiej kopii genu należałoby wtedy ewentualnie szukać „łagodniejszej” mutacji. Taka sytuacja mogłaby również tłumaczyć łagodny przebieg choroby u Pani syna.

W razie dalszych pytań zapraszam na poradę genetyczną.

Pozdrawiam, dr Krystyna Spodar