Epigenetyka - tajniki dziedziczenia. Epigenetyka a nowotwory, dieta i autyzm

Weryfikacja

Autor: dr n. med. Karolina Karabin

Czy dieta może zmieniać nasze geny? Czy nasze traumy z dzieciństwa mogą wpływać na nasze dzieci i wnuki? Odpowiedzi na te pytania może udzielić epigenetyka, czyli nauka zajmująca się badaniem tzw. modyfikacji epigenetycznych. Obecnie uważa się, że modyfikacje epigenetyczne są jednym z najważniejszych odkryć w biologii molekularnej, gdyż pozwoliły one na zrozumienie związku pomiędzy podłożem genetycznym a czynnikami środowiskowymi.

Spis treści

1. Epigenetyka - na czym polegają modyfikacje epigenetyczne?
2. Epigenetyka - rodzaje modyfikacji epigenetycznych
3. Epigenetyka - rola modyfikacji epigenetycznych
4. Epigenetyka - dieta
5. Epigenetyka - polimorfizmy genu MTHFR
6. Epigenetyka - stres
7. Epigenetyka - wpływ na zdrowie

Epigenetyka jest dziedziną nauki zajmująca się badaniem zmian w ekspresji genów nie wynikających z modyfikacji sekwencji w nici DNA. Modyfikacje takie nazywamy epigenetycznymi i są one rodzajem znaczników molekularnych, które są dodawane do nici DNA poprzez odpowiednie enzymy np. metylotransferazy.

Za pomocą modyfikacji epigenetycznych organizm może kontrolować przebieg wielu kluczowych procesów biologicznych, jak rozwój poszczególnych tkanek i narządów w życiu płodowym.

Termin "epigenetyka" został po raz pierwszy użyty przez Waddington'a w 1942 roku. Przedrostek "epi-" pochodzi od greckiego słowa "ponad", co w wolnym tłumaczeniu oznacza coś co jest ponad klasyczną genetyką.

Epigenetyka - na czym polegają modyfikacje epigenetyczne?

Znaczniki molekularne dodawane do nici DNA podczas modyfikacji epigenetycznych mogą decydować czy dany gen ulega ekspresji czy nie, działając jak "włączniki" i "wyłączniki" molekularne, które regulują ekspresję poszczególnych genów.

Co najważniejsze tego typu modyfikacje nie zmieniają struktury nici DNA, czyli nie są rodzajem mutacji genetycznej, która jest nieodwracalna, lecz czymś co ulega dynamicznym zmianom pod wpływem czynników środowiskowych.

Ponadto odpowiednie znaczniki molekularne są dodawane lub usuwane po każdym podziale komórki i powieleniu nici DNA.

Stąd każda komórka posiada swój charakterystyczny wzór znaczników molekularnych, który warunkuje jej specyficzny profil ekspresji genów. Zbiór takich znaczników molekularnych to epigenom.

Najlepiej poznaną modyfikacją epigenetyczną jest metylacja DNA, która polega na przyłączeniu grupy metylowej do cytozyny (związku zasadowego wchodzącego w skład DNA).

Z kolei odwrotną modyfikacją epigenetyczną do metylacji jest demetylacja, która polega na usunięciu grupy metylowej z cytozyny.

Epigenetyka - rodzaje modyfikacji epigenetycznych

Modyfikacje epigenetyczne mogą dotyczyć bezpośrednio nici DNA:

• metylacja DNA, czyli przyłączenie za pomocą metylotransferaz DNA grup metylowych do cytozyny
• demetylacja DNA, czyli odłączenie za pomocą demetylaz DNA grup metylowych z cytozyny
• Ponadto modyfikacjom epigenetycznym podlegają białka na które jest nawinięta nic DNA, czyli histony:
• metylacja reszt lizynowych i argininowych histonów za pomocą metylotransferaz histonów
• demetylacja reszt lizynowych i argininowych histonów za pomocą demetylaz histonowych
• acetylacja reszt lizynowych histonów za pomocą acetylotransferaz histonowych
• deacetylacja reszt lizynowych histonów za pomocą deacetylazy histonów
• fosforylacja reszt serynowych histonów za pomocą kinaz
• ubikwitynacja reszt lizynowych histonów polegająca na przyłączeniu do histonów białka ubikwityny za pomocą enzymów E1, E2 i E3
• rybozylacja reszt glutaminy i argininy histonów polegająca na przyłączeniu nukleotydów ADP-rybozy za pomocą polimerazy i transferazy

Nietypową modyfikacja epigenetyczną są tzw. niekodujące cząsteczki RNA np. mikroRNA (miRNA). Są to krótkie jednoniciowe cząsteczki RNA (związki podobne do DNA), które mogą regulować ekspresję genów poprzez blokowanie powstawania białek.

Epigenetyka - rola modyfikacji epigenetycznych

• wzmacniane ekspresji genów
• wyciszanie ekspresji genów
• kontrola różnicowania komórek w organizmie
• rozwój embrionalny
• regulacja stopnia kondensacji chromatyny np. inaktywacja chromosomu X, dzięki czemu u kobiet jest aktywna tylko jedna kopia genów sprzężonych z płcią.

Ciekawym przykładem roli modyfikacji epigenetycznych w rozwoju zwierząt są pszczoły. U tych owadów to królowa jest matką wszystkich pszczół w jednym ulu, czego konsekwencją jest to że wszystkie mają identyczną sekwencję DNA.

Mimo to jeden ul zamieszkują owady, które wyglądają i zachowują się w odmienny sposób. Robotnice są mniejsze niż królowa i mają łagodne usposobienie, natomiast żołnierze są większe i agresywne.

Za takie różnice odpowiedzialne są modyfikacje epigenetyczne, które determinują wygląd i zachowanie pszczół dostosowane do roli jaką pełnią w społeczności ula.

Analogiczny mechanizm obserwuje się w trakcie rozwoju płodowego zwierząt, kiedy to wyciszanie i wzmacnianie ekspresji specyficznych genów wpływa na to jaki będzie los danej komórki macierzystej, czy będzie ona komórką nerwową mózgu, czy komórką nabłonkową żołądka.

Epigenetyka - dieta

Modyfikacje epigenetyczne powstają już w trakcie życia płodowego, a następnie mogą podlegać dynamicznym zmianom w trakcie całego życia pod wpływem czynników środowiskowych.

Jednym z nich najważniejszych czynników wpływającym na kształt epigenomu jest żywność i zawarte w niej substancje bioaktywne.

Wpływ diety na modyfikacje epigenetyczne został potwierdzony w wielu badaniach przedklinicznych i klinicznych.

Istnieją przynajmniej dwa mechanizmy w jakim dieta może wpływa na modyfikacje epigenetyczne, głównie proces metylacji:

• poprzez zmianę dostępności donorów grupy metylowej jak S-adenozylometionina (SAM), która jest syntetyzowana w cyklu metioninowym z kilku prekursorów obecnych w żywności w tym metioniny, choliny i jej pochodnej betainy, kwasu foliowego oraz witamin B2, B6 i B12. W związku z tym zmniejszona dostępność tych związków może skutkować zmniejszoną syntezą SAM i zaburzeniami procesu metylacji
• poprzez modulowanie aktywności enzymów związanych z procesem metylacji (np. metylotransferazy DNMT) poprzez spożycie polifenoli zawartych w owocach, warzywach i przyprawach. Przykładem takich związków jest resweratrol zawarty w czerwonym winie, galusan epigallokatechiny (EGCG) zawarty w zielonej herbacie, kurkumina zawarta w kłączu ostryżu długiego, genisteina zawarta w soi, sulforafan zawarty w brokułach, kwercetyna zawarta w owocach cytrusowych i gryce

Wpływ diety na epigenom już w życiu płodowym udokumentował słynny eksperyment na myszach laboratoryjnych "agouti", które charakteryzują się żółtym kolorem sierści oraz predyspozycjami do otyłości, cukrzycy i nowotworów.

Żółty kolor sierści u tych myszy jest rodzajem wskaźnika niedostatecznej metylacji genów.

W eksperymencie ciężarnym myszom "agouti" podawano karmę o dużej zawartości donorów grupy metylowej m. in. kwasu foliowego i choliny.

Ku zaskoczeniu naukowców potomstwo tych myszy nie przypominało rodziców. Pierwszą zauważalną cechą była zmiana koloru sierści na brązowy, ale najbardziej zaskakująca okazała się utrata przez myszy predyspozycji do chorób, na które cierpieli ich rodzice.

Jak się okazało było to następstwem zmodyfikowanej diety i przywrócenia prawidłowej metylacji DNA.

Te obserwacje potwierdzają fakt, że epigenom może być modyfikowany przez dietę i może mieć dalekosiężne konsekwencje zdrowotne.

W ostatnich latach wykazano również znaczącą rolę mikrobioty jelitowej w procesie modyfikacji epigenetycznych.

Mikroorganizmy jelitowe wytwarzają różne substancje bioaktywne np. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, a ich ilość jest zależna od składu gatunkowego mikrobioty oraz jakości diety.

Wysoka podaż w diecie produktów prebiotycznych jak rozpuszczalny błonnik pokarmowy np. skrobia oporna, zwiększa stężenie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, które korzystnie wpływają na epigenom komórek nabłonkowych jelita.

Epigenetyka - polimorfizmy genu MTHFR

Na wydajność modyfikacji epigenetycznych mogą mieć również wpływ polimorfizmy genetyczne, czyli niewielkie zamiany w genomie których konsekwencją jest występowanie różnych wariantów genów w populacji człowieka.

Jedną z następstw polimorfizmów genetycznych jest m. in. odmienna odpowiedź każdego z nas na składniki pokarmowe.

Szacuje się, że 15-30% osób może mieć zwiększoną zapotrzebowanie na donory grupy metylowej (szczególnie kwas foliowy) spowodowanych niekorzystnymi polimorfizmami genu MTHFR, kodującego enzym reduktazę metylenotetrahydrofolianu.

Enzym ten jest odpowiedzialny za przekształcanie kwasu foliowego w jego aktywną postać.

Osoby z niekorzystnym wariantem polimorfizmu genu MTHFR mają upośledzoną przemianę nieaktywnej formy kwasu foliowego do jego aktywnej postaci 5-metylotetrahydrofolian (5-MTHF), stąd mają zwiększone zapotrzebowanie na donory grupy metylowej.

I choć badania jednoznacznie nie potwierdziły, że osoby takie mogą mieć obniżoną metylację nici DNA warto w ich przypadku zwrócić uwagę na odpowiednią podaż w diecie lub dodatkową suplementację donorów grupy metylowej jak kwas foliowy, czy cholina.

Epigenetyka - stres

Nadmiar hormonów stresu m. in. kortyzolu może wpływać na modyfikacje epigenetyczne w obrębie układu nerwowego i zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń psychicznych.

Udokumentowano, że osoby cierpiąc na zaburzenia lękowe, z zespołem stresu pourazowego, stresem pourazowym i depresją mają charakterystyczny profil modyfikacji epigenetycznych (głównie zmniejszoną metylację DNA).

Uważa się, że taki epigenom kształtuje się u nich pod wpływem traumatycznych przeżyć z dzieciństwa i/lub przewlekłych sytuacji stresowych.

Taki profil epigenetyczny utrzymuje u nich przez całe życie i prawdopodobnie jest przekazywany dzieciom i wnukom (tzw. dziedziczność pozagenowa).

Epigenetyka - wpływ na zdrowie

Błędy w trakcie modyfikacji epigenetycznych, takie jak wyciszenie ekspresji niewłaściwego genu, mogą powodować poważne konsekwencje w funkcjonowania organizmu np. powodować nowotwory.

Ponadto coraz więcej badań wskazuje, że modyfikacje epigenetyczne oprócz udział w fizjologicznych procesach mogą uczestniczyć w rozwoju takich chorób jak:

• autyzm
• schizofrenia
• depresja
• choroby sercowo-naczyniowe
• choroby neurodegeneracyjne
• choroby z autoagresji
• alergie

Szczególnie poszukuje się związku pomiędzy modyfikacjami epigenetycznymi, dietą a ryzykiem występowania określonych chorób.

Wykazano, że już w życiu płodowym dochodzi do istotnych modyfikacji epigenetycznych, które mogą mieć swoje implikacje w życiu dorosłym życiu.

Dlatego już to, co spożywa matka w trakcie ciąży, może zwiększać ryzyko niektórych chorób, a nawet mieć wpływ na kolejne pokolenia.

Udowodniono, że dzieci matek będących w ciąży w trakcie głodowej zimy w Holandii w latach 1944-1945 miały zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, otyłości i schizofrenii w porównaniu z dziećmi matek, które nie doznały głodu.

U dzieci matek dotkniętych głodem stwierdzono m. in. zmniejszoną metylację genu kodującego insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGF2).

O autorze

dr n. med. Karolina Karabin, biolog molekularny, diagnosta laboratoryjny, Cambridge Diagnostics Polska

Z wykształcenia biolog ze specjalizacją mikrobiologia i diagnosta laboratoryjny z ponad 10-letnim stażem w pracy laboratoryjnej. Absolwentka Studium Medycyny Molekularnej oraz członek Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka.Kierownik grantów naukowych realizowanych w Pracowni Diagnostyki Molekularnej przy Klinice Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych WUM. Tytuł doktora nauk medycznych w zakresie biologii medycznej obroniła na I Wydziale Lekarskim WUM. Autorka wielu prac naukowych i popularnonaukowych z zakresu diagnostyki laboratoryjnej, biologii molekularnej i żywienia. Na co dzień jako specjalista w zakresie diagnostyki laboratoryjnej prowadzi dział merytoryczny w Cambridge Diagnostics Polska oraz współpracuje z zespołem dietetyków w Poradni Dietetycznej CD. Ze specjalistami dzieli się praktyczną wiedzą dotyczącą diagnostyki i dietoterapii chorób na konferencjach, szkoleniach oraz na łamach czasopism i portali internetowych. Szczególnie zainteresowana wpływem współczesnego stylu życia na procesy molekularne w organizmie.

Przeczytaj inne teksty tej autorki

dr n. med. Karolina Karabin