ASMD czyli deficyt kwaśnej sfingomielinazy - przyczyny, objawy i leczenie

ASMD – inna nazwa to deficyt kwaśnej sfingomielinazy - to jedna z najrzadszych chorób genetycznych. Występuje zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Jej objawy są różnorodne, dlatego jest to choroba trudna do wykrycia, a odyseja diagnostyczna pacjentów często trwa latami. Jak objawia się ASMD i w jaki sposób diagnozuje się oraz leczy tę chorobę?

Czym jest deficyt kwaśnej sfingomielinazy?

Niedobór kwaśnej sfingomielinazy od nazewnictwa angielskiego acid sphingomyelinase deficiency w skrócie nazywany jest też ASMD.

To niezwykle rzadka choroba genetyczna, należąca do grupy lizosomalnych chorób spichrzeniowych. Charakteryzuje się niedoborem enzymu kwaśnej sfingomielinazy, który w organizmie odpowiada za rozkładanie substancji tłuszczowych, dokładniej sfingomieliny. Niedobór tego enzymu powoduje spichrzanie, czyli kumulację sfingomieliny w lizosomach komórek, co prowadzi do zaburzenia czynności wielu układów i narządów.

ASMD – klasyfikacja. Jakie są rodzaje ASMD?

Z punktu widzenia klinicznego wyróżnia się następujące postacie:

• ASMD typu A - postać niemowlęca, nerwowo-trzewna, dawniej choroba Niemanna i Picka typu A. Charakteryzuje się wystąpieniem ciężkich i szybko postępujących zmian neurodegeneracyjnych wraz z innymi objawami takimi jak znaczne powiększenie wątroby i śledziony, charakterystyczny obrzęk twarzy, nawracające infekcje dróg oddechowych.
• ASMD typu B - postać przewlekła trzewna, dawniej choroba Niemanna i Picka typu B - to najczęściej spotykana postać ASMD. Pierwsze objawy mogą pojawić się w każdym wieku, tj. zarówno u dzieci, młodzieży jak i u dorosłych. Charakteryzuje się powolnym postępem choroby związanym z zajęciem narządów wewnętrznych (śledziona, wątroba, płuca) bez zajęcia ośrodkowego układ nerwowego.
• ASMD typu A/B, postać przewlekła, nerwowo-trzewna, dawniej choroba Niemanna i Picka typu A/B. Charakteryzuje się mniejszym nasileniem a tym samym wolniejszym postępem neurodegeneracji i dłuższym czasem przeżycia w porównaniu z typem A. Objawy związane z zajęciem narządów wewnętrznym są takie same jak w typie B.

ASMD – przyczyny

Niedobór kwaśnej sfingomielinazy to choroba uwarunkowana genetycznie, monogenowa (defekt 1 genu), dziedziczona w sposób autosomalny recesywny.

Przyczyną choroby są mutacje w genie SMPD1 kodującym białko – enzym sfingomielinazę. W wyniku defektu genu obserwujemy niedobór enzymu sfingomielinazy, który powoduje kumulację substratu reakcji katalizowanej przez sfingomielinazę sfingomieliny.

ASMD – objawy

W wyniku niedoboru aktywności sfingomielinazy dochodzi do gromadzenia sfingomieliny w obrębie śledziony, wątroby, płuc oraz neuronów w postaciach z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego.

• Powiększenie objętości śledziony i wątroby, czyli hepatosplenomegalię obserwuje się u większości pacjentów
• Zaburzenia funkcji komórki wątrobowej przejawia się w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz
• Uszkodzenie neuronów powodujące objawy neurodegeneracji w typie A i A/B
• Zaburzenia gospodarki lipidowej (dyslipidemia)

Najczęściej początkowym objawem ASMD jest hepatosplenomegalia objawiająca się znacznym powiększeniem wątroby i śledziony. Nagromadzenie sfingomieliny w ścianie oskrzeli oraz płuc może powodować chorobę śródmiąższową płuc.

W przypadku ASMD typu A i A/B spichrzająca się w mózgu sfingomielina prowadzi do objawów neurologicznych takich jak opóźniony rozwój psychoruchowy, hipotonia, ataksja, objawy pozapiramidowe.

ASMD – diagnoza 

ASMD jest chorobą trudną do zdiagnozowania z uwagi na różnorodność objawów. W zależności od pacjenta choroba może przebiegać w inny sposób, z zupełnie innym nasileniem i częstotliwością objawów. Chorzy mogą przejść długą drogę, zanim otrzymają odpowiednią diagnozę (odyseja diagnostyczna).

Rekomendowaną metodą diagnostyki ASMD jest analiza aktywności enzymu w leukocytach krwi obwodowej, czy dostępnej od niedawna metodzie suchej kropli krwi (ang. dried blood spot, DBS). 

ASMD – leczenie

Jeszcze do niedawna nie było żadnych zatwierdzonych metod leczenia ASMD. Terapia skupiała się na leczeniu objawów. Miało to minimalizować powikłania chorobowe i poprawiać jakość życia pacjentów.

Dopiero w 2022 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejska Agencja Leków (EMA) zatwierdziła pierwszą terapię do leczenia ASMD - enzymatyczną terapię zastępczą. Zmniejsza ona nagromadzenie sfingomieliny w śledzionie, wątrobie, płucach oraz w szpiku kostnym. 

Gdzie chorzy na ASMD powinni szukać pomocy?

Podejrzenie rozpoznania zaczyna się od kontaktu z lekarzem. To od jego kompetencji zależy, jak potoczy się dalej diagnostyka. Pacjent z podejrzeniem deficytu kwaśnej sfingomielinazy powinien zostać skierowany do ośrodków referencyjnych zajmujących się rozpoznawaniem i leczeniem chorób rzadkich, w tym przypadku wrodzonych chorób metabolicznych.

Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych Instytutu – ,,Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka’’ w Warszawie jest jedynym ośrodkiem w kraju prowadzącym program skriningu selektywnego w kierunku wrodzonych wad metabolizmu oraz monitorującym programy lekowe m.in. w chorobach lizosomalnych.

Czemu dotąd ASMD było „niewidzialne”?

Szerokie spektrum objawów klinicznych mogących nakładać się na inne zaburzenia, może utrudniać postawienie diagnozy – szczególnie postać przewlekła trzewna (dawniej choroba Niemanna i Picka typu B) może prowadzić do długiej odysei diagnostycznej dla pacjentów.

ASMD typu A to choroba zagrażająca życiu – szczególny odsetek śmiertelności występuje u niemowląt i dzieci – prowadzi do śmierci przed 3 rokiem życia.

ASMD a choroba Gauchera

Inną chorobą, która daje wiele podobnych do ASMD, zwłaszcza postaci przewlekłej trzewnej, symptomów jest choroba Gauchera. To rzadka choroba genetyczna i jednocześnie najczęstsza lizosomalna choroba spichrzeniowa.

Wiąże się z niedoborem, tudzież brakiem aktywności enzymu beta-glukocerebrozydazy, w efekcie którego dochodzi do spichrzania glukozyloceramidu w narządach takich jak m.in. śledziona, wątroba, szpik oraz ośrodkowy układ nerwowy (mózg) – w postaciach neuronopatycznych .

Pacjenci z ASMD mogą znajdować się wśród pacjentów z podejrzeniem choroby Gauchera, dlatego też w przypadku podejrzenia ASMD zaleca się wykonywać jednoczasową analizę enzymatyczną w kierunku zarówno ASMD jak i choroby Gauchera.

Ile osób w Polsce cierpi na ASMD?

Deficyt kwaśnej sfingomielinazy należy do chorób rzadkich, wręcz ultrarzadkich. Dokładna częstość występowania nie jest znana, szacuje się, że występuje z częstością ok. 1 przypadek na 200 tys. żywych urodzeń.

- W 2019 roku razem z prof. Anną Tylki-Szymańską opublikowaliśmy obserwacje 16 pacjentów (dzieci i dorosłych) z chorobą Niemanna i Picka typu B pozostających przez ostatnie 30 lat pod opieką Instytutu – ,,Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka’’ w Warszawie. – mówi dr.hab. n. med. Patryk Lipiński z tamtejszej Kliniki Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych. 

Jak dodaje - Ta rozbieżność pokazuje, że większość pacjentów pozostaje w dalszym ciągu niezdiagnozowanych, stąd konieczne jest m.in. rozpowszechnienie wiedzy wśród lekarzy na temat symptomatologii deficytu kwaśnej sfingomielinazy. Konieczne są rozwiązania systemowe, mające na celu utworzenie optymalnej ścieżki diagnostycznej dla pacjentów z podejrzeniem deficyt kwaśnej sfingomielinazy.