Przełom w badaniach - będzie lek na Alzheimera?

Neurolodzy odkryli, że enzym o nazwie HDAC1 ma kluczowe znaczenie w naprawianiu związanego z wiekiem uszkodzenia DNA genów zaangażowanych w pamięć i inne funkcje poznawcze. Enzym ten jest często obniżony zarówno u pacjentów z chorobą Alzheimera, jak i osób dorosłych w normalnym wieku.

Neurolodzy przeprowadzili test na myszach. Badanie wykazało, że po utracie HDAC1, wraz z wiekiem myszy narasta określony rodzaj uszkodzenia DNA. Jednak to uszkodzenie można odwrócić i tym samym poprawić funkcje poznawcze za pomocą leku, który aktywuje HDAC1. Daje to ogromne nadzieje dla chorych na Alzheimera!

Polecamy: Choroba Alzheimera - przyczyny, objawy i leczenie

Badanie sugeruje bowiem, że przywrócenie HDAC1 może przynieść pozytywne korzyści zarówno pacjentom z chorobą Alzheimera, jak i osobom cierpiącym na związany z wiekiem spadek funkcji poznawczych!

- Wygląda na to, że HDAC1 jest naprawdę cząsteczką przeciwstarzeniową - mówi Li-Huei Tsai, dyrektor Instytutu Uczenia się i Pamięci MIT oraz starszy autor badania - Myślę, że jest to bardzo szeroko stosowane podstawowe odkrycie biologiczne, ponieważ prawie wszystkie ludzkie choroby neurodegeneracyjne występują tylko podczas starzenia. Spekulowałbym, że aktywacja HDAC1 jest korzystna w wielu warunkach.

Wyniki badania przedstawiono w Nature Communications.

Warto wiedzieć: Choroba Alzheimera: schorzenie otępienne

Dlaczego DNA się starzeje?

Istnieje kilka członków rodziny enzymów HDAC, a ich podstawową funkcją jest modyfikacja histonów - białek, wokół których buforuje się DNA. Te modyfikacje kontrolują ekspresję genów poprzez blokowanie genów w niektórych odcinkach DNA przed kopiowaniem do RNA.

W 2013 r. Laboratorium Tsai opublikowało dwa artykuły łączące HDAC1 z naprawą DNA w neuronach. W bieżącym artykule badacze zbadali, co dzieje się, gdy naprawa za pośrednictwem HDAC1 nie występuje. Aby to zrobić, zaczęli pracować na myszach, z których mogą "wyłowić"  HDAC1 szczególnie w neuronach i innym typie komórek mózgowych zwanych astrocytami.

Przez pierwsze kilka miesięcy życia myszy nie było zauważalnych różnic w poziomie uszkodzeń i zachowaniu DNA w porównaniu do normalnych myszy. Jednak wraz z wiekiem myszy różnice stały się bardziej widoczne. Uszkodzenie DNA zaczęło się kumulować u myszy z niedoborem HDAC1, a także utraciły część swojej zdolności do modulowania plastyczności synaptycznej - zmiany siły połączeń między neuronami. Starsze myszy pozbawione HCAC1 wykazywały również upośledzenia w testach pamięci i nawigacji przestrzennej.

Polecamy: Demencja (otępienie starcze) przyczyny, objawy, leczenie

Naukowcy odkryli, że utrata HDAC1 doprowadziła do określonego rodzaju uszkodzenia DNA zwanego zmianami 8-okso-guaninowymi, które są oznaką oksydacyjnego uszkodzenia DNA. Badania pacjentów z chorobą Alzheimera wykazały również wysoki poziom tego typu uszkodzenia DNA, które często jest spowodowane nagromadzeniem szkodliwych produktów ubocznych metabolizmu. Zdolność mózgu do usuwania tych produktów ubocznych często maleje z wiekiem.

Enzym zwany OGG1 jest odpowiedzialny za naprawę tego typu oksydacyjnego uszkodzenia DNA, a naukowcy odkryli, że HDAC1 jest potrzebny do aktywacji OGG1. Gdy brakuje HDAC1, OGG1 nie włącza się, a uszkodzenie DNA nie ulega naprawie. Wiele genów, które według naukowców są najbardziej podatne na tego typu uszkodzenia, koduje kanały jonowe, które są krytyczne dla funkcji synaps.

Lek na Alzheimera? 

Kilka lat temu Tsai i Stephen Haggarty z Harvard Medical School rozpoczęli poszukiwania potencjalnych związków chemicznych, które aktywują lub hamują HDAC. W nowym badaniu opisują efekty działa leku exifone, które zaobserwowali u myszy pozbawionych HDAC1.

Naukowcy wykorzystali exifone do leczenia dwóch różnych mysich modeli choroby Alzheimera, a także zdrowych starszych myszy. We wszystkich przypadkach odkryli, że lek zmniejszał poziom uszkodzeń oksydacyjnego DNA w mózgu i poprawiał funkcje poznawcze myszy, w tym pamięć.

Zobacz też: Kiedy demencja nie jest demencją

Exifone został zatwierdzony w latach 80. w Europie do leczenia demencji, ale później został wycofany z rynku, ponieważ spowodował uszkodzenie wątroby u niektórych pacjentów. - To badanie naprawdę pozycjonuje HDAC1 jako potencjalny nowy cel leków dla fenotypów związanych z wiekiem, a także patologii i fenotypów związanych z neurodegeneracją - mówi Tsai.

Laboratorium Tsai bada teraz, czy uszkodzenie DNA i HDAC1 również odgrywają rolę w tworzeniu splątków Tau - nieprawidłowo sfałdowanych białek w mózgu, które są oznaką choroby Alzheimera i innych chorób neurodegeneracyjnych.

Badania zostały sfinansowane przez National Institute on Aging, National Institute of Neurological Disorders and Stroke oraz nagrodę Glenna za badania nad biologicznymi mechanizmami starzenia.