Niepłodność męska i kobieca uwarunkowana genetycznie

Problem niepłodności dotyka coraz więcej par w krajach rozwiniętych. Niektóre z przyczyn niepłodności męskiej i kobiecej mogą być uwarunkowane genetycznie. Należą do nich genetyczne zaburzenia produkcji plemników, nawracające poronienia uwarunkowane nieprawidłowym kariotypem płodu, przedwczesne wygasanie czynności jajników (menopauza przed 40. rokiem życia) czy wrodzony przerost kory nadnerczy.

Spis treści

1. Najważniejsze jest poznanie przyczyny niepłodności
2. Kiedy para powinna upatrywać genetycznych uwarunkowań braku potomstwa?
3. Jakie badania genetyczne w kierunku niepłodności można wykonać?
4. Badanie kariotypu
5. Niepłodność męska
6. Nawracające poronienia
7. Przedwczesne wygasanie czynności jajników
8. Wrodzony przerost kory nadnerczy

Jakiś czas temu Światowa Organizacja Zdrowia wciągnęła niepłodność na listę chorób cywilizacyjnych. Szacuje się, że aż do 20 proc. par ma trudności z poczęciem dziecka (ok. 2 mln par w Polsce). O niepłodności mówimy, gdy przez 12 miesięcy regularnego współżycia (w Polsce czas ten wynosi nawet dwa lata) bez stosowania antykoncepcji nie dochodzi do zapłodnienia.

Najważniejsze jest poznanie przyczyny niepłodności

Nawet niezauważalne na pozór zmiany w genach (mutacje) mogą być przyczyną braku potomstwa. Jest to sytuacja niezwykle mocno działająca na psychikę, powodująca negatywne konsekwencje (psychospołeczne) dla niepłodnej pary, dlatego tak ważne jest wykonanie odpowiednich badań genetycznych i poznanie przyczyny. Dzięki poznaniu problemu specjaliści mogą podejmować decyzje o podjęciu odpowiedniego leczenia konwencjonalnego lub zastosowania metod wspomaganego rozrodu. W niektórych przypadkach możliwa jest tylko adopcja dziecka. Najważniejszy jest jednak fakt, że dzięki uzyskaniu diagnozy para może uniknąć wielu sytuacji stresogennych (nawet kilkunastu lat bezskutecznych starań).

Nie wszystkie jednak przyczyny niepłodności udaje się obecnie ustalić. Szacuje się, że ok. 30 proc. przypadków pozostaje bez odpowiedzi, ok. 35 proc. związane jest z niepłodnością kobiet, podobnie - ok. 35 proc. to niepłodność męska.

Kiedy para powinna upatrywać genetycznych uwarunkowań braku potomstwa?

Tak jak już było wcześniej wspomniane, przyczyna niepłodności może leżeć za równo po stronie kobiety, jak i mężczyzny. Sygnałami, które mogą wskazywać na genetyczne uwarunkowanie niepłodności u kobiety mogą być:

• nawracające poronienia (tj. utrata kolejnych ciąż),
• pierwotny brak miesiączki uwarunkowany brakiem funkcji jajników,
• przedwczesne wygaśnięcie funkcji jajników.

Natomiast podejrzenie genetycznego podłoża niepłodności męskiej należy podejrzewać w przypadku:

• braku plemników w nasieniu (tzw. azoospermii),
• mniejszej niż 5 mln/ml liczby plemników (tzw. oligospermii) i ich nieprawidłowej ruchliwości (tzw. asthenozoospermii),
• powtarzających się poronień u partnerki.

Przyczyn genetycznych niepłodności należy także szukać przy wystąpieniu: zaburzeń rozwoju narządów płciowych, innych wrodzonych zmian w budowie ciała, nieprawidłowego rozwoju trzeciorzędowych cech płciowych i wrodzonego hipogonadyzmu hipogonadotropowego (spowodowanego nieprawidłowym funkcjonowaniem przysadki w mózgu).

Jakie badania genetyczne w kierunku niepłodności można wykonać?

Zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu w przypadku poszukiwania przyczyn niepłodności (jak również przed przystąpieniem do procedury wspomagania rozrodu) powinno się wykonać następujące badania genetyczne:

• W pierwszej kolejności badanie kariotypu u obojga partnerów.
• Badanie genu CFTR, również u obojga partnerów.
• Badanie regionu AZF chromosomu Y u mężczyzn.

Jeśli przyczyna niepłodności nie zostanie odnaleziona, zaleca się konsultację z lekarzem genetykiem i rozszerzenie badań dla mężczyzn: badanie genu AR ;dla kobiet: badanie genu FMR1, badanie genów F5 i F2; dla obu płci: badanie genu CYP21A2.

Badanie kariotypu

Do najlepiej poznanych i stosunkowo łatwych do zbadania należą aberracje chromosomowe (czyli zmiany struktury bądź liczby chromosomów). Badanie polega na określeniu u każdego z przyszłych rodziców liczby i budowy chromosomów. W wyselekcjonowanych grupach pacjentów, po wykluczeniu innych częstych przyczyn niepłodności, aberracje chromosomowe obserwuje się u 7-15% mężczyzn i u 15-35% kobiet w pierwotnej niepłodności (kiedy kobieta w ogóle nie może zajść w ciążę) oraz u około 5-10% par z niepłodnością wtórną (kiedy kobieta posiada już dziecko, ale nie może zajść w kolejną ciążę).

Kariotyp to opis morfologiczny zespołu chromosomów znajdujących się we wszystkich komórkach budujących nasze ciało (tzw. komórkach somatycznych). U człowieka występują dwie grupy chromosomów: autosomy - jest ich 44 (22 pary) oraz chromosomy płci – 1 para: XX u kobiety i XY u mężczyzny. Prawidłowy kariotyp człowieka jest więc diploidalny – każdy chromosom autosomalny występuje w dwóch egzemplarzach, po jednym od każdego z rodziców, a płeć warunkuje para chromosomów płci, XX u kobiet i XY u mężczyzn.

W zależności od rodzaju zmian w kariotypie różne są przyczyny niemożności spłodzenia potomstwa. Często zdarza się, że nosiciele aberracji chromosomowych:

• mężczyźni mają obniżone parametry nasienia,
• kobiety zaburzenia miesiączkowania przy niepłodności pierwotnej i utrudnienie lub brak wytwarzania komórek jajowych związane z zaburzeniami hormonalnymi przy niepłodności wtórnej.

Zdarza się też, że w przypadku gdy dochodzi do zapłodnienia, zapłodniona komórka posiada niekompletny materiał genetyczny i ciąża kończy się zwykle poronieniem, na ogół przed 20 tygodniem. W zależności od rodzaju stwierdzonej aberracji chromosomowej istnieje ryzyko urodzenia dziecka z zespołem wad i upośledzeniem rozwoju (fizycznego i psychoruchowego), poronienia czy brak możliwości poczęcia.

Niepłodność męska

Powszechnie za wykładnik męskiej płodności przyjmuje się prawidłowe wyniki badania nasienia. W przypadkach ciężkich zaburzeń spermatogenezy dość częstymi przyczynami są choroby genetyczne, w tym mutacje genu CFTR, mikrodelecje regionu AZF na chromosomie Y, mutacje genu AR na chromosomie X. Brak plemników w nasieniu może wynikać m.in. z niedrożności dróg wyprowadzających.

Przyczyną takiego stanu w ok. 10% przypadków jest wada wrodzona (obustronny brak nasieniowodów) spowodowana mutacjami w genie CFTR. Brak plemników w nasieniu może też wynikać z zaburzeń spermatogenezy (produkcji plemników). W ponad 25% przypadków przyczyną takiego stanu są mikrodelecje w regionie AZF chromosomu Y. Natomiast mutacje uszkadzające gen AR mogą powodować zespół niewrażliwości na męskie hormony płciowe – androgeny i zaburzać rozwój cech płciowych. Szacuje się, że mutacje w genie AR mogą odpowiadać za 2-3% przypadków braku lub znacznego obniżenia liczby plemników w nasieniu.

Nawracające poronienia

Poronienie oznacza zakończenie klinicznie potwierdzonej ciąży przed 20 tygodniem. Co najmniej jednego poronienia w życiu doświadcza około 20-25% kobiet. Terminem poronień nawracających określa się trzy lub więcej kolejno występujących poronień samoistnych, co ma miejsce u około 3-5% wszystkich kobiet. Ryzyko poronienia wzrasta wraz z wiekiem kobiety, czynnikiem ryzyka jest również duża masa ciała, palenie tytoniu i narażenie na niektóre czynniki chemiczne, w znacznej jednak części są to anomalie genetyczne.

Ponad 50% przypadków samoistnych poronień uwarunkowane jest nieprawidłowym kariotypem płodu, pomimo prawidłowych kariotypów u obojga rodziców (w tych przypadkach najczęściej obserwuje się trisomię chromosomów 13, 18 i 21).

Drugim ważnym czynnikiem jest nosicielstwo mutacji w genach F5 i F2 kodujących czynniki układu krzepnięcia krwi. Poza zakrzepicą żył głębokich mogą one powodować u kobiet tworzenie zakrzepów w łożysku, a w konsekwencji obumieranie łożyska i płodu. W tych przypadkach poronienia obserwuje się zwykle po 10 tygodniu. Wykrycie tego typu genetycznej predyspozycji umożliwia rozpoczęcie terapii przeciwzakrzepowej i zapobiega poronieniom.

Przedwczesne wygasanie czynności jajników

Tym terminem oznacza się wystąpienie menopauzy przed 40. rokiem życia. Szacunkowa częstość choroby wynosi 1:100 kobiet oraz 1:1000 kobiet przed 30 r.ż. Wśród przyczyn choroby występują czynniki genetyczne, w tym aberracje chromosomowe i mutacje genowe. W przypadkach rodzinnych (około 20-30%) choroba najczęściej jest spowodowana mutacjami genu FMR1, zlokalizowanym na chromosomie X.

Wczesne wykrycie genetycznej predyspozycji do wygasania czynności jajników umożliwia nosicielkom mutacji podjęcie decyzji o zaplanowaniu posiadania dzieci, w niektórych przypadkach zaś na zastosowanie metod rozrodu wspomaganego (zalecana jest wtedy diagnostyka prenatalna). U kobiet z przedwczesną menopauzą wskazana jest hormonalna terapia zastępcza (obniżająca ryzyko osteoporozy i chorób serca).

Wrodzony przerost kory nadnerczy

Mutacje w genie CYP21A2 mogą powodować wrodzony przerost kory nadnerczy, co skutkuje błędami w produkcji hormonów płciowych i problemami z płodnością. Wykonanie wspomnianych badań, oprócz ewentualnego wyjaśnienia przyczyny niepłodności, pomaga również w bardziej precyzyjnym określeniu ryzyka dla danej pary urodzenia dziecka z wybranymi nieprawidłowościami genetycznymi. Przed wykonaniem badania genetycznego zaleca się konsultację z lekarzem genetykiem, aby na podstawie wywiadu rodzinnego dobrał odpowiednie badania genetyczne do wykonania.